“冷”肿瘤对常见的免疫疗法具有抗性。研究人员发现了一种可以被操控的主调节因子，从而阻止小鼠的肿瘤生长。
一种被认定近40年前能刺激红血球生成的蛋白质在抑制免疫系统对癌症反应方面发挥了意想不到的重要作用。
阻断该蛋白质的活性使得小鼠体内原本“冷”或免疫耐受的肝肿瘤转变为充满抗癌免疫细胞的“热”肿瘤。当与进一步激活这些免疫细胞对抗癌症的免疫疗法结合使用时，这种治疗导致大多数小鼠体内现有肝肿瘤完全消退。接受治疗的动物在实验期间生存，而对照组动物仅存活几周。
“这是我们对免疫系统如何在癌症中被关闭和开启的理解的根本性突破，”病理学和内科学教授埃德加·恩格尔曼（Edgar Engleman）博士说。“我对此发现感到无比兴奋，我希望针对我们发现的机制的治疗能迅速推进到人类试验。”
恩格尔曼是该研究的资深作者，该研究将于4月24日在《科学》杂志上在线发表。基础生命研究科学家邱公俊（David Kung-Chun Chiu）博士是该研究的首席作者。
可能适用于多种癌症
尽管该工作是在小鼠身上完成的，但有强烈迹象表明，该蛋白质红细胞生成素（EPO）在多种人类癌症中起着类似的作用。
“十多年前的研究表明，给贫血的癌症患者注射EPO以刺激红血球形成会加速肿瘤生长，”恩格尔曼说。
这种关联是如此明显，以至于在2007年，食品药品监督管理局要求该药物贴上黑框警告标签，警告其在癌症患者中的使用。研究人员还发现，患者预后与肿瘤中自然产生的EPO及其受体的水平之间存在明确的相关性。
“那些旧报告清楚地显示，肿瘤中EPO或EPOR越多，患者的状况就越糟糕，”恩格尔曼说。“但直到现在，EPO与癌症免疫之间的联系才被意识到。实际上，让我们相信EPO在阻断对癌症的免疫反应中扮演了基本角色耗费了很长时间和大量实验，因为EPO早已被确立为一种红血球生长因子。”
邱博士开发并研究基因组编辑技术，以创建几种肝癌的小鼠模型，以研究肝肿瘤的形成及其对治疗的反应。每种模型重现了在亚型人类肝癌中发现的特定突变、组织学和对批准疗法的反应。肿瘤的形成是通过向动物的尾静脉注射编码与肝癌相关的蛋白质的DNA组合或将肝癌细胞植入动物的肝脏而诱导的。
研究人员对一种针对名为PD-1的免疫细胞（称为T细胞）上的分子的常见免疫疗法对癌症生长的影响产生了兴趣。与PD-1结合可阻止癌细胞抑制T细胞的活动。抗PD-1治疗，包括一种以Keytruda商品化的疗法，常用于治疗多种人类癌症，包括黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤和一些类型的肺癌。在某些情况下，它们彻底改变了患者的结果。但绝大多数肿瘤，包括大多数肝癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌和前列腺癌对这种治疗具有抗性。
研究人员发现，类似于在人类肝癌中观察到的情况，一些突变组合导致肝肿瘤的发展基本上被免疫系统忽视，使其免疫特权，或称为冷肿瘤。这些肿瘤在小鼠接受抗PD-1治疗时并没有缩小，因为肿瘤中几乎没有T细胞。
与冷肿瘤相反，其他突变导致产生充满T细胞的热或“炎症”肿瘤。这些肿瘤对抗PD-1治疗极为敏感，促使T细胞攻击癌症。
意外的是，冷肿瘤的EPO水平升高，而热肿瘤的EPO水平较低。这一增加可能是由于缺氧微环境（称为低氧状态）在冷肿瘤中普遍存在。低氧诱导癌细胞产生促使EPO生成的蛋白质，从而增加红血球生成，以对抗低氧水平。
“肿瘤中的低氧状况已经研究了几十年，”恩格尔曼说。“但没有人，包括我，意识到EPO在这种情况下可能有任何作用，除了作为红血球生长因子。”
出于好奇，研究人员查阅现有数据库，确认EPO水平升高与肝、肾、乳腺、结肠和皮肤癌患者的生存率较差相关。随后，他们调整了肿瘤细胞制造EPO的能力，对动物肝肿瘤中发生的变化感到惊讶。
他们发现，导致冷肿瘤发展的突变在肿瘤被修改为无法制造EPO时则导致热肿瘤的形成。相反，之前通过免疫系统成功消灭的热肿瘤在工程化使其产生升高的EPO水平后蓬勃发展。
更深入的研究表明，在冷肿瘤中，肿瘤细胞制造并分泌EPO，后者与免疫细胞（称为巨噬细胞）表面的受体结合。巨噬细胞随后转向免疫抑制角色，驱赶杀死癌症的T细胞并抑制它们的活动。
研究人员在同时阻断EPO信号通路和抗PD-1通路的组合效应研究中清楚地显示了这种EPO调节的肿瘤细胞与巨噬细胞之间的交互的重要性。
在这些实验中，接受控制或抗PD-1治疗的冷肝肿瘤小鼠在肿瘤诱导后均未存活超过八周。相比之下，40%的无法制造EPO受体的巨噬细胞的小鼠在肿瘤诱导后存活了18周，当实验结束时。对缺乏EPO受体的小鼠给予抗PD-1治疗后，所有动物在实验期间生存。
“这很简单，”恩格尔曼说。“如果你去除这种EPO信号，不论是通过降低激素水平还是通过阻断巨噬细胞上的受体，你不仅会减少肿瘤生长，还会导致肿瘤退化，并对抗PD-1治疗变得敏感。”
恩格尔曼和他的同事们现在正在设计针对人类癌症中EPO信号的治疗。非特异性地针对EPO蛋白可能导致贫血，恩格尔曼推测这可能是有效癌症疗法的一个可接受权衡。另一种方法是选择性地阻断癌症中巨噬细胞表面的EPO受体。
“我对这一发现依然感到惊奇，”恩格尔曼说。“并非每个肿瘤都会以相同的方式反应，但我非常乐观，这一发现将导致强有力的新癌症疗法。”
来自纽约血液中心和制药公司ImmunEdge Inc.的研究人员为该研究做出了贡献。
该研究得到了美国国立卫生研究院(NIH)的资助（拨款R01CA262361、P01CA244114、U54CA2745115和P01HL149626）。
邱博士是ImmunEdge Inc.的共同创始人。恩格尔曼是ImmunEdge Inc.的创始人、股东及董事会成员。邱博士和恩格尔曼是PCT/US2023/063997的斯坦福附属发明人，标题为“EPO受体激动剂和拮抗剂。”
