历史上，绝大多数药物都是精心设计到原子级别的。药物分子中每个原子的具体位置是决定其效果和安全性的重要因素。例如，在布洛芬中，一个分子有效作为镇痛剂，但同一分子的镜像则完全无效。
现在，西北大学和马萨诸塞州总医院的科学家们认为，这种应用于传统药物的精确结构控制应该被用于引入一种新的强效纳米药物，以治疗一些世界上最让人痛苦的疾病。目前的纳米药物如mRNA疫苗，没有两个颗粒是完全相同的。为了确保同一批次的所有纳米药物都是一致的——而且是最有效的版本——科学家们正在制定新的策略，以精确调整它们的结构。
通过这种程度的控制，科学家可以微调纳米药物与人体的相互作用。这些新设计导致了强效疫苗甚至癌症、传染病、神经退行性疾病和自身免疫性疾病的治疗方法。
该观点将于4月25日（星期五）在《自然评论生物工程》期刊上发表。
“历史上，大多数药物都是小分子，”西北大学的查德·A·米尔金（Chad A. Mirkin）说，他是这篇论文的合著者。“在小分子时代，控制每个原子和每个键在特定结构中的位置至关重要。如果一个元素位置不正确，可能会使整个药物失效。现在，我们需要将这种严格控制引入纳米医学。结构纳米医学代表了我们治疗药物开发的一次重大转变。通过关注我们治疗药物中的微妙细节以及不同药物成分在更大结构中的展示方式，我们可以设计出更有效、更有针对性并最终对患者更有益的干预措施。”
作为纳米医学的先驱，米尔金是西北大学化学、化学与生物工程、生物医学工程、材料科学与工程以及医学的乔治·B·拉斯曼教授。他在文理学院、麦考密克工程学院和法因伯格医学院有任职。他还是国际纳米技术研究所的创始主任。米尔金与米兰·马尔基奇（Milan Mrksich）共同撰写了这一观点，后者是麦考密克生物医学工程的亨利·韦德·罗杰斯教授、文理学院的化学教授以及法因伯格细胞与发育生物学教授；还有娜塔莉·阿尔齐（Natalie Artzi），她是马萨诸塞州总医院基因与细胞治疗研究所的结构纳米医学负责人，是哈佛医学院的医学副教授，还是哈佛大学威斯生物启发工程研究所的核心教职人员。
**关于疫苗设计的“搅拌器方法”的问题**
在传统的疫苗设计方法中，研究人员主要依赖将关键成分混合在一起。例如，典型的癌症免疫疗法由肿瘤细胞的分子（称为抗原）与刺激免疫系统的分子（称为佐剂）配对而成。医生将抗原和佐剂混合成鸡尾酒，然后注入患者体内。
米尔金称之为“搅拌器方法”——其组件完全无结构。与此形成鲜明对比的是，结构纳米药物可以用于组织抗原和佐剂。当在纳米尺度上进行结构化时，这些相同的药物成分比无结构版本表现出增强的效力和减少的副作用。然而，与小分子药物不同，这些纳米药物在分子水平上仍然不准确。
“同一批次中没有两个药物是相同的，”米尔金说。“纳米疫苗中的脂质数量、脂质的表现、RNA的数量和粒子的大小均不同。纳米医学配方中的变量数量是无限的。这种不一致性导致了不确定性。没办法知道在大量可能性中，您是否拥有最有效和最安全的结构。”
**从共同组装转向分子精度**
为了解决这个问题，米尔金、马尔基奇和阿尔齐主张向更精确的结构纳米药物转变。在这种方法中，研究人员从化学定义明确的核心结构出发，能够以受控的空间排列精确工程多个治疗成分。通过在原子水平上控制设计，研究人员可以解锁前所未有的能力，包括将多个功能整合到一种药物中、优化目标结合和在特定细胞中触发药物释放。
在论文中，作者列举了三种开创性结构纳米药物的例子：球形核酸（SNAs）、化学光信号和巨分子。SNAs是米尔金发明的一种球状DNA形式，能够轻易进入细胞并结合目标。SNAs比相同序列的线性DNA更有效，已经在基因调控、基因编辑、药物递送和疫苗开发中展示出显著潜力——甚至在某些情况下，在临床环境中治愈致命的皮肤癌。
“我们已经证明，基于SNA的疫苗或治疗的整体结构表现——而不仅仅是活性化学成分——会显著影响其效力，”米尔金说。“这一发现可能会导致多种不同类型癌症的治疗。在某些情况下，我们利用这一点治愈了无法用任何其他已知疗法治疗的患者。”
由阿尔齐和米尔金首创的化学光信号是一种智能纳米结构，可根据癌细胞中的疾病相关信号释放化疗药物。而巨分子由马尔基奇发明，是精确组装的蛋白质结构，模仿抗体。研究人员可以工程化这类结构纳米药物以携带多种治疗剂或诊断工具。
“通过利用特定于疾病的组织和细胞信号，下一代纳米药物能够实现高度局部和及时的药物释放——改变治疗在体内的方式和位置，”阿尔齐说。“这一精度水平对于组合治疗尤为关键，其中多种药物的协调递送可以显著增强治疗效果，同时减少系统性毒性和最小化脱靶效应。这种智能响应系统代表了克服传统药物递送局限性的一步重要进展。”
**在设计中利用人工智能**
展望未来，研究人员将需要解决可扩展性、再现性、递送和多种治疗剂整合等当前挑战，作者指出。作者还强调了新兴技术如机器学习和人工智能（AI）在优化设计和递送参数中的日益重要作用。
“在结构方面，有时有成千上万种可能的方式来安排纳米药物中的组件，”米尔金说。“借助AI，我们可以将未探索结构的巨大集聚缩小到少数几种进行合成和实验。通过控制结构，我们可以创造出最有效的药物，并将副作用的可能性降到最低。我们可以重构核酸类药物，以产生具有远超于我们曾见过的标准DNA和RNA的特性的实体。这只是个开始，我们期待看到接下来的发展。我们准备迎来结构医学的全新时代，而西北大学将在其中发挥主导作用。”
该论文《结构纳米医学的新时代》得到了国家癌症研究所（奖励编号R01CA257926和R01CA275430）、国家糖尿病和消化及肾脏疾病研究所（奖励编号U54DK137516）、埃德加·H·巴克拉赫和巴克拉赫家族基金会、CZ生物中心、国防威胁减少局（奖励编号HDTRA1-21-1-0038）以及莱夫科夫斯基家族基金会的支持。
