一项新研究发现，最近被认定为阿尔茨海默病生物标志物的基因实际上是其致因，这归因于其以前未知的次要功能，该功能触发了一条干扰脑细胞如何开启和关闭基因的通路。
一项新研究发现，最近被认定为阿尔茨海默病生物标志物的基因实际上是其致因，这归因于其以前未知的次要功能。加州大学圣地亚哥分校的研究人员利用人工智能来揭开阿尔茨海默病的这个谜团，并发现一种可以阻断该基因的副作用的潜在治疗方法。
研究团队于4月23日在《细胞》期刊上发表了他们的研究结果。
约有九分之一的65岁及以上人群患有阿尔茨海默病，这是最常见的痴呆症原因。虽然某些特定基因的突变可能导致阿尔茨海默病，但这种联系只占所有阿尔茨海默病患者的一小部分。绝大多数患者并没有已知致病基因的突变；相反，他们患有“自发性”阿尔茨海默病，其原因尚不清楚。
发现这些原因最终可能改善医疗护理。
“不幸的是，阿尔茨海默病的治疗选择非常有限。而且目前的治疗反应并不显著，”研究的高级作者、加州大学圣地亚哥分校雅各布工程学院舒千基因雷生物工程系教授钟胜说。
因此，钟和他的团队对磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）进行了更深入的研究，他们之前已发现该酶可能是早期发现阿尔茨海默病的血液生物标志物。在后续研究中，他们发现PHGDH基因的表达水平与阿尔茨海默病中大脑的变化直接相关；换句话说，PHGDH基因产生的蛋白质和RNA水平越高，疾病就越严重。根据钟的说法，这种相关性已经在来自不同医疗中心的多个群体中得到了验证。
由于这一可重复的相关性引起了研究团队的兴趣，他们决定在这项最新研究中调查是否存在因果关系。使用小鼠和人类大脑类器官，研究人员发现改变PHGDH的表达量对阿尔茨海默病有显著影响：低水平对应于较少的疾病进展，而增加水平则导致疾病加重。因此，研究人员确认PHGDH确实是自发性阿尔茨海默病的致因基因。
为了进一步支持这一发现，研究人员通过人工智能确定PHGDH扮演一个以前未被发现的角色：它触发了一条干扰脑细胞如何开启和关闭基因的通路。而这种干扰可能导致问题，如阿尔茨海默病的发展。
副职角色
PHGDH生成一种酶，关键于丝氨酸的生产，丝氨酸是一种必需氨基酸和神经递质。由于PHGDH的酶活性是它已知的唯一角色，研究人员假设其代谢功能必然与阿尔茨海默的结果有关。然而，他们为证明这一点设计的所有实验均未成功。
“那时，我们的研究陷入了瓶颈，我们对其机制毫无头绪，”钟说。
但他实验室中的另一个阿尔茨海默项目，未集中于PHGDH，改变了这一切。一年前，该项目揭示了阿尔茨海默病的一个标志：脑内细胞控制基因开启和关闭以履行其特定角色过程中的普遍失衡。
研究人员好奇PHGDH是否在该过程中扮演了未知的调控角色，因此求助于现代人工智能。
通过人工智能，他们能够可视化PHGDH蛋白的三维结构。在该结构中，他们发现该蛋白具有一个亚结构，与已知转录因子类中的DNA结合域非常相似。相似之处仅在于结构，而不在于蛋白序列。
钟说：“这确实需要现代人工智能非常精确地构建三维结构才能做出这一发现。”
在发现亚结构后，团队证明该结构使得该蛋白能够激活两个关键目标基因。这破坏了微妙的平衡，导致多个问题，最终进入阿尔茨海默病的早期阶段。换句话说，PHGDH有一个以前未知的角色，与其酶活性无关，通过一条新颖的通路导致自发性阿尔茨海默病。
这与团队早前的研究联系在一起：与对照组相比，阿尔茨海默病患者的脑中的PHGDH基因产生更多的蛋白质，增加的蛋白质在大脑中触发了失衡。虽然每个人都有PHGDH基因，但差异在于基因的表达水平，或由其生成的蛋白质数量。
治疗选择
现在研究人员揭示了这一机制，他们希望找出如何干预，从而可能识别出一个治疗候选药物，能够针对该疾病。
虽然许多当前治疗集中于治疗大脑中粘性蛋白β-淀粉样蛋白的异常堆积，但一些研究表明治疗这些斑块可能无效：从本质上讲，到达那种累积的阶段时，治疗已经为时已晚。但是在这项研究中发现的关键通路位于上游，因此预防这条通路可以减少淀粉样斑块的形成。
鉴于PHGDH是如此重要的酶，过去有关于其潜在抑制剂的研究。一种名为NCT-503的小分子引起了研究人员的注意，因为它并不太有效地阻碍PHGDH的酶活性（丝氨酸的生产），而这正是他们不想改变的。NCT-503还能够穿透血脑屏障，这是一种理想的特性。
他们再次借助人工智能进行了三维可视化和建模。他们发现NCT-503可以接触到PHGDH的DNA结合亚结构，得益于一个结合口袋。经过更多测试，他们看到NCT-503确实抑制了PHGDH的调节作用。
在研究人员测试NCT-503于两种阿尔茨海默病小鼠模型时，他们看到它显著减缓了阿尔茨海默病进展。接受治疗的小鼠在记忆和焦虑测试中显示出显著改善。这些测试的选择是因为阿尔茨海默病患者面临认知下降和焦虑增加。
研究人员确实承认他们研究的局限性，其中之一是没有完美的自发性阿尔茨海默病动物模型。他们只能在可用的突变小鼠模型中测试NCT-503，而这些小鼠模型又是在已知致病基因中出现突变的。
不过，钟表示，结果是有希望的。
“现在有一个显示出疗效的治疗候选药物，有潜力进一步开发用于临床测试，”钟说。“可能会有全新的小分子类别可以潜在地用于未来治疗药物的开发。”
他补充道，小分子的一个优势是它们甚至可以口服给药，而不像目前需要输液的治疗。
下一步将是优化化合物并将其提交进行FDA IND启动研究。
