一项新的研究提供了新的证据，表明对伽马频率脑节律的感官刺激可能促进广泛的恢复性神经健康反应。
越来越多的实验室研究发现，将人类志愿者或动物模型暴露于脑部“伽马”频率节律（40Hz）的光、声音和/或触觉刺激中，可以带来神经健康的好处。在麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所和阿拉纳唐氏综合症中心的最新研究中，科学家发现，40Hz的感官刺激改善了小鼠的认知和神经网络连接，并促进了新神经元的生长，这些小鼠是基因工程改造的以模拟唐氏综合症。
麻省理工学院皮考尔教授、此次研究的主要作者李辉蔡表示，研究结果令人鼓舞，但也警告说，需要更多的工作来验证这种名为GENUS（伽马频率感官刺激训练）的方法是否能够为唐氏综合症患者提供临床益处。她的实验室已经开始在麻省理工学院进行一项小规模的人体志愿者研究。
“虽然这项研究首次展示了GENUS对唐氏综合症的有益效果，但我们需要谨慎，因为目前还没有数据表明这在人体中是否有效，”蔡教授说，她是皮考尔研究所和阿拉纳中心的主任，同时也是麻省理工学院脑与认知科学系的成员。
尽管如此，她表示，最近发表的文章增加了证据，表明GENUS可以在各种病理情况下促进大脑的广泛恢复性“体内平衡”健康反应。大多数GENUS研究已经关注人类或小鼠的阿尔茨海默病，但其他研究也发现刺激对“化疗脑”和中风等情况有益。
唐氏综合症的好处
在这项研究中，研究团队由博士后Md Rezaul Islam和前研究生Brennan Jackson领导，使用了常用的“Ts65Dn”唐氏综合症小鼠模型。该模型重现了该疾病的关键方面，尽管它并不完全模拟由携带额外的21号染色体引起的人类病症。
在论文的第一组实验中，团队显示，每天一小时的40Hz光和声音刺激持续三周，与三项标准短期记忆测试的显著改善相关——其中两项涉及新颖性与熟悉性的区分，一项涉及空间导航。由于这些类型的记忆任务涉及一个称为海马体的脑区，研究人员观察了该区域的神经活动，并测量了接受GENUS刺激的小鼠与未接受的小鼠之间活动指标的显著增加。
为了更好地理解接受刺激的小鼠如何表现出改善的认知能力，研究人员检查了海马体中的细胞表达基因的方式是否发生了变化。为此，团队使用了一种称为单细胞RNA测序的技术，提供了近16,000个个体神经元和其他细胞如何将DNA转录为RNA的读数，这是基因表达的关键步骤。许多在接受刺激和未接受刺激的小鼠之间在神经元中最显著变化的基因与形成和组织神经电路连接（称为突触）直接相关。
为了确认这一发现的重要性，研究人员直接检查了刺激小鼠和对照小鼠的海马体。他们发现，在一个关键的亚区域（齿状回），刺激小鼠的突触数量显著增加。
深入研究
团队不仅检查了个体细胞的基因表达，还分析了这些数据，以评估是否存在多个基因之间的协调模式。确实，他们发现了几个此类“模块”的共表达。有些证据进一步支持了这样一个观点：40Hz刺激小鼠在突触连接性方面取得了重要改善，但另一个关键发现强调了TCF4的角色，TCF4是基因转录的关键调节因子，需要生成新神经元，或称“神经发生”。
团队对基因数据的分析表明，唐氏综合症小鼠中的TCF4表达不足，但研究人员在GENUS刺激的小鼠中观察到了TCF4表达的改善。当研究人员来到实验室确定小鼠是否在神经发生方面也显示出差异时，他们发现刺激小鼠在齿状回中的新神经元数量显著高于未刺激的小鼠。研究人员指出，TCF4表达和神经发生的增加只是相关性的，但他们假设新神经元的增加很可能有助于解释至少一部分新突触的增加和短期记忆功能的改善。
“在齿状回中增加的假设功能突触很可能与唐氏综合症小鼠在接受GENUS治疗后观察到的成年神经发生增加相关，”Islam说。
这项研究首次记录了GENUS与神经发生增加之间的关联。
对基因表达模块的分析还提供了其他关键见解。其中之一是，一组基因的表达通常在正常衰老和阿尔茨海默病中降低，但在接受40Hz感官刺激的小鼠中保持在较高的表达水平。
研究人员还发现，接受刺激的小鼠在海马体中保留了更多的表达Reelin的细胞。表达Reelin的神经元在阿尔茨海默病中尤其脆弱，但该蛋白质的表达与在阿尔茨海默病病理下的认知韧性相关，而Ts65Dn小鼠则会发展阿尔茨海默病。大约90%的唐氏综合症患者会在40岁后发展阿尔茨海默病。
“在这项研究中，我们发现GENUS增加了唐氏综合症小鼠海马体中Reln+神经元的百分比，这表明GENUS可能促进认知韧性，”Islam说。
结合其他研究，蔡教授和Islam表示，新结果增加了证据，表明GENUS有助于在细胞和分子水平上刺激大脑，以产生对疾病病理所造成的异常的体内平衡反应，无论是阿尔茨海默病中的神经退行性变化、化疗脑中的脱髓鞘，还是唐氏综合症中的神经发生缺陷。
但作者也警告说，这项研究有局限性。Ts65Dn模型不仅不完全反映人类唐氏综合症，而且使用的小鼠全为雄性。此外，研究中的认知测试仅测量了短期记忆。最后，尽管这项研究在GENUS刺激下广泛检查了海马体中的基因表达，但并未研究其他认知关键脑区（如前额叶皮层）的变化。
除Jackson、Islam和蔡教授外，论文的其他作者包括Maeesha Tasnim Naomi、Brooke Schatz、Noah Tan、Mitchell Murdock、Dong Shin Park、Daniela Rodrigues Amorim、Fred Jiang、S. Sebastian Pineda、Chinnakkaruppan Adaikkan、Vanesa Fernandez、Ute Geigenmuller、Rosalind Mott Firenze、Manolis Kellis和Ed Boyden。
该研究的资助来自麻省理工学院阿拉纳唐氏综合症中心和阿拉纳美国基金会、国家科学基金会、“la Caixa”银行基金会、一项EMBO长期博士后奖学金、Barbara J. Weedon、Henry E. Singleton和Hubolow家庭。
