一项新的研究确定了肿瘤内免疫细胞特定的脂肪摄取模式，这种模式作为抗癌免疫反应的代谢检查点。一项路德维希癌症研究所的研究确定了肿瘤内免疫细胞特定的脂肪摄取模式，这种模式作为抗癌免疫反应的代谢检查点。利用这一见解，由路德维希洛桑的何品志和余怡如领导的研究团队，以及何实验室的前博士后曾秀芬和蔡敬贤（他们现在在台湾台北医学大学领导自己的实验室），开发了一种人源化抗体，以 dismantle 这一障碍作为潜在的癌症免疫疗法。
这一抗体 PLT012 结合并阻断 CD36 的活性，后者是一种在富含脂肪的肿瘤微环境（TME）中由免疫细胞表达的脂质转运蛋白。正如何、余和同事在《癌症发现》的当前期刊中报告的，PLT012 破坏了由 CD36 媒介的代谢检查点，以恢复小鼠肝细胞癌（HCC）模型及结肠癌肝转移的抗肿瘤免疫。
“尽管检查点阻断免疫疗法已改变了癌症护理，但在多种主要肿瘤类型中，尤其是在培育高度免疫抑制微环境的肿瘤上，它们的成功有限，”何说，他还在2025年美国癌症研究协会年会上展示了团队的研究结果。“我们的研究表明，PLT012 在免疫疗法抵抗的肝癌模型中诱导强效的抗肿瘤反应，并与检查点阻断免疫疗法以及其他标准治疗方案展现出强大的协同作用。”
研究人员还表明，这种抗体重塑了从 HCC 患者分离出的肿瘤的免疫景观，暗示它可能在人体中复制其治疗效果。此外，他们通过在猴子和小鼠中进行的研究证明，得益于其合理的设计，该抗体具有支持其作为免疫疗法使用的安全性剖面。
“综合来看，我们的发现确立了 CD36 作为一个可靶向的代谢免疫检查点，并引入 PLT012 作为新一类潜在的免疫疗法的第一种，”余说。
癌症演变以破坏免疫监视和攻击。它们通过多种方式实现这一点，最著名的就是表达所谓的“免疫检查点”蛋白如 PD-L1，使负责杀死癌细胞的 CD8+ T 细胞误认为其为健康细胞。它们还招募和培养抑制抗肿瘤免疫反应的免疫细胞，如调节性 T 细胞（Tregs）和脉冲来源抑制细胞（MDSCs）。肿瘤逃避免疫清除的另一种方式是通过调整其微环境的代谢特性，以诱导攻击性免疫细胞的功能障碍，或将它们从抗肿瘤状态重新编程为支持肿瘤生存和生长的状态。
正是在这种权谋中，脂质转运蛋白 CD36 发挥了重要的作用。面对 TME 的酸性和高脂肪浓度，许多类型的免疫细胞开始增加对这种转运蛋白的表达，从而提升某些类型脂肪分子和胆固醇的摄入。脂肪的涌入对不同种类的免疫细胞产生了根本不同的影响——这些影响似乎始终有利于肿瘤。MDSCs 和 Tregs 在脂质零食中茁壮成长，这增强了它们的免疫抑制功能。可能吞噬癌细胞并协助组织免疫攻击的巨噬细胞被重新编程为肿瘤促进状态。与此同时，作为抗肿瘤免疫的主要效应细胞，CD8+ T 细胞遭受深重的功能障碍以及一种被称为铁死亡的程序性死亡。
余、何和同事在他们的研究中表明，PLT012 阻断 CD36 与脂肪分子结合的能力，几乎逆转了所有这些影响。即使该转运蛋白在全身广泛表达，该抗体也没有引发潜在的有毒自身免疫反应。
“与在代谢恶劣的 TME 中失效的传统免疫检查点抑制剂不同，PLT012 在上游发挥作用——调节脂质代谢以 dismantle 肿瘤的免疫抑制结构，”余说。“通过靶向 CD36，PLT012 选择性降低 Tregs 和 MDSCs 中的脂质积累，同时在我们的临床前研究中保持和恢复效应 T 细胞的功能。这种重编程在癌症模型中解锁强大的抗肿瘤免疫，即使是针对传统上抵御检查点阻断免疫疗法的肿瘤类型。”
该抗体已获得美国食品药品监督管理局的“孤儿药”认证，并正在由一家衍生公司开发进行临床评估。
“这项研究的意义超越了肝癌，因为 CD36 在多种脂肪丰富微环境的肿瘤类型中广泛表达，”何说。“它不仅为临床带来了潜在的新型免疫治疗类，也加深了我们对癌症通常使用的清除免疫的代谢障碍的理解。”
