朊病毒将其异常折叠的形状传递给其他蛋白质。研究人员设计了一个合成的 tau 蛋白片段，表现出类似于朊病毒的行为。错误折叠的 tau 蛋白是许多神经退行性疾病的标志，包括阿尔茨海默病和额颞叶痴呆。研究揭示了水在 tau 错误折叠过程中的关键作用。
科学家们在西北大学和加州大学圣巴巴拉分校创建了第一个像朊病毒一样作用的合成 tau 蛋白片段。这个“迷你朊病毒”折叠并堆叠成错误折叠的 tau 蛋白的长丝（或纤维），然后将其异常折叠的形状传递给其他正常的 tau 蛋白。
错误折叠的、类似朊病毒的蛋白质推动了 tau 症（tauopathies）的进展，这是一组神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病，其特征是大脑中错误折叠的 tau 蛋白的异常积累。通过研究一种最小的合成版本的全长人类 tau，科学家们可以更好地重现包含错误折叠的 tau 蛋白的纤维结构。这可能会导致针对神经退行性疾病急需的诊断和治疗工具。
在开发合成蛋白质的过程中，科学家们还发现了围绕蛋白表面的水在指导错误折叠过程中的新作用。研究人员发现，一种常用于模拟与 tau 相关疾病的突变微妙地改变了 tau 蛋白周围环境中水的动态结构。这种改变的水结构影响了蛋白质采用异常形状的能力。
该研究将在 4 月 28 日的《美国国家科学院院刊》上发表。
“涉及 tau 蛋白的神经退行性疾病的范围特别广，”领导该研究的西北大学的宋熙汉说。“它涵盖了慢性创伤性脑病，这在头部创伤后的足球运动员中发现，皮质基底变性或进行性超核麻痹。创造能够重现纤维结构和与每种 tau 症独特相关的错误折叠的自传播 tau 片段是我们理解和建模这些复杂疾病的重要一步。”
宋熙汉是西北大学韦因伯格艺术与科学学院的马克和南希·拉特纳化学教授，还是生命过程化学研究所、应用物理研究生项目、国际纳米技术研究所、保拉·M·特里恩斯可持续性与能源研究所，以及量子信息研究与工程所的成员。前博士生迈克尔·维格斯领导了该研究并担任第一作者。来自加州大学圣巴巴拉分校的共同作者包括肯尼斯·S·科西克、琼-艾玛·希亚和M·斯科特·谢尔。该工作的实现也得到了几名学生和博士后研究员的支持，包括赛义德·纳贾菲、塞缪尔·洛博、卡伦·蔡、奥斯汀·杜博斯和安德鲁·P·朗希尼。
**错误折叠的连锁反应**
在许多神经退行性疾病中，蛋白质错误折叠并聚集成有害的、高度有序的纤维，最终损害大脑健康，但难以诊断。当正常蛋白质遇到病理性的 tau 纤维时，正常蛋白质会改变形状以匹配错误折叠的形式。这个过程导致连锁反应，越来越多的蛋白质转变为错误折叠、倾向于聚集的状态。虽然这种行为类似于朊病毒的行为，但并不涉及实际的朊病毒，它可以从一个人传播到另一个人。
研究人员使用低温电子显微镜（cryo-EM）解决了来自脑组织样本的纤维结构。尽管确定结构是一个重大的突破，但脑样本只能在患者去世后获得。尽管在这一领域取得了显著进展并引起了强烈兴趣，但最终诊断与 tau 相关的神经退行性疾病只能在死后进行。
“当人们开始出现神经退行性疾病的迹象时，今天并没有通过生物标志物进行诊断，”宋熙汉说。“医生通过施行患者调查并检查一系列症状，如睡眠模式和记忆来确定诊断。瓶颈在于可靠生成重现关键且独特的疾病标志的 tau 纤维，以作为开发诊断策略的目标。”
**简化模型**
为了解决当前的挑战，宋熙汉和她的团队寻求开发一种合成的、类似朊病毒的 tau 蛋白。她团队的目标是确定仍能采用错误折叠形状并形成疾病样纤维的最短 tau 片段，而不是重建整条长的、笨重的蛋白质。
最终，宋熙汉及其团队专注于一个短的 tau 片段，称为 jR2R3，长度仅为 19 个氨基酸片段。这个片段包含一种被称为 P301L 的突变，通常在许多疾病中发现。研究人员发现这个短肽可以形成有害的纤维，这些纤维是这些疾病的标志，并充当“种子”，模板化全长 tau 蛋白的错误折叠和聚集。
“我们制造了一个更容易控制的迷你版本，”宋熙汉说。“但它做的所有事情与全长版本相同。它进行种子化，导致正常 tau 蛋白错误折叠并加入纤维中。”
使用低温电子显微镜，团队检查了合成纤维的结构。他们发现 P301L 突变促进了在神经退行性疾病患者样本中常见的一种特定类型的错误折叠。这一发现表明，突变在指引蛋白质错误折叠方面起着至关重要的作用。
**水的形状**
接下来，宋熙汉旨在了解最初无序的 tau 蛋白如何汇聚以形成高度有序的纤维结构。她将这个神秘的现象比作将柔软的意大利面条扔在一起，而期待它们形成一个整齐的堆叠。
“一个本质上无序的蛋白质不可能自然形成一个完美的折叠和可以永远再生的堆叠，”宋熙汉说。“这不合逻辑。”
在假设有某种东西必须将错误折叠的蛋白质聚在一起后，宋熙汉找到了关键：水。围绕蛋白质的环境，特别是水分子在蛋白质折叠和聚集中起着至关重要的作用。P301L 突变似乎直接改变了 tau 蛋白的结构，同时改变了其周围水分子的行为。
“水是一种流动的分子，但它仍然有结构，”宋熙汉说。“肽中的突变可能导致围绕突变位点的水分子形成更有结构的排列。这种结构化的水影响肽与其他分子的相互作用，将它们紧密结合在一起。”
换句话说，组织良好的水将蛋白质固定在一起，使单个链条能够折叠在一起形成整齐的堆叠。然后，利用其类似朊病毒的行为，这些纤维招募其他蛋白质错误折叠并加入到堆叠中。
**接下来**
研究团队目前专注于进一步表征合成的、类似朊病毒的蛋白质的特性。最终，他们计划探索潜在的应用，包括开发针对 tau 相关疾病的新诊断和治疗方法。
“一旦形成 tau 纤维，它是不会消失的，”宋熙汉说。“它会抓住天真的 tau 并将其折叠成相同的形状。它可以不断重复这个过程。如果我们能找出如何阻止这种活动，那么我们就能发现新的治疗剂。”
这项研究“水导向固定是 tau 朊病毒形成的关键”得到了国家卫生研究院（拨款编号 R01AG05605 和 R35GM136411）、德国研究基金会以及 W. M. 提克基金会的支持。
