在匹兹堡大学进行的新研究为转移性脉络膜黑色素瘤对传统免疫疗法的抵抗提供了解释。此外，研究表明，采用治疗，即在体外培养患者的T细胞后再输回体内，可以有效应对这种罕见而侵袭性强的癌症。在最近发表的《自然通讯》文章中，匹兹堡大学的研究人员还描述了一种新的临床工具，以预测哪些患者会从采用治疗中受益。这项由UPMC企业资助的工作旨在增强个性化疗法并防止无效治疗转移性脉络膜黑色素瘤。
“传统的观点是脉络膜黑色素瘤是一种‘冷’癌症，这意味着T细胞无法进入这些肿瘤，”高级作者、匹兹堡大学外科副教授、UPMC希尔曼癌症中心实体肿瘤细胞治疗项目主任乌代·卡穆拉博士解释道。“然而，我们证明T细胞确实是渗透到转移灶中的。”肿瘤中的免疫细胞正在被激活，但由于肿瘤中的某些因素阻止它们正常功能，导致它们无法发挥作用。采用治疗有助于拯救这些细胞，使其摆脱抑制性的肿瘤环境，并成功治疗了一些患者。
脉络膜黑色素瘤起源于眼睛的脉络膜，但常常在全身迅速扩散，尤其是转移至肝脏。一旦发生转移，治疗这种癌症极为困难，患者的前景通常非常差。
“皮肤黑色素瘤是免疫疗法成功的一个典型例子，对这种治疗反应非常良好。”卡穆拉表示，“传统的免疫疗法，如免疫检查点抑制剂药物，对脉络膜黑色素瘤无效。直到现在，这一情况的原因尚不清楚。”
在之前发表在《柳叶刀肿瘤学》的研究中，卡穆拉及其团队对19例脉络膜黑色素瘤患者进行了采用治疗。他们外科手术去除转移性肿瘤，并在实验室中培养来自肿瘤的T细胞。当他们将这些细胞重新输注时，35%的患者经历了部分或完全的癌症回归。这挑战了认为在脉络膜黑色素瘤中没有被称为肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的抗癌细胞的观点。然而，这种现象背后的原因仍然未知。
免疫检查点抑制剂能够增强这些T细胞的活性，但在治疗脉络膜黑色素瘤方面并不有效。
卡穆拉发现了一个机会，使用他和他的团队在过去十年里创建的特殊资源：脉络膜黑色素瘤样本、相应组织和临床信息的最大库。在分析了来自84名患者的100个转移灶后，研究人员发现这些肿瘤中有超过一半充满了T细胞。他们随后进行了单细胞RNA测序，以评估来自六个转移灶的近100,000个细胞的基因表达。研究人员发现，在某些肿瘤中，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）被激活并能够在培养皿中攻击肿瘤细胞。然而，它们在肿瘤中并没有增殖到高水平。
“我们发现脉络膜黑色素瘤中的TILs有可能攻击肿瘤，但肿瘤微环境中的某些因素抑制了它们的活性，导致它们处于休眠或静止状态，”卡穆拉解释说。“通过将这些细胞从抑制环境中分离并在实验室中培养，我们可以恢复它们的肿瘤攻击能力，在重新引入患者时发挥作用。”
尽管如此，TIL治疗并不适合所有人，研究表明。研究人员在前期研究中发现，预测哪些患者会对治疗有反应、哪些不会至关重要。卡穆拉和他的合著者Shravan Leonard-Murali医学博士创建了一种名为脉络膜黑色素瘤免疫原性评分（UMIS）的临床工具来解决这个问题。UMIS根据肿瘤细胞、免疫细胞和肿瘤微环境中其他细胞的2000多个基因的表达来衡量肿瘤的活性。100个转移灶的UMIS值范围为0.114到0.347，更高的值表明肿瘤含有更强的TILs。在早期研究中，研究人员还检查了接受采用治疗的患者。他们发现，UMIS得分较高的患者肿瘤回归更好，表明这一生物标志物可能能预测哪些患者会有反应。此外，他们观察到，UMIS得分高于0.246的转移患者与那些UMIS得分低于该阈值的患者相比，具有显著改善的无进展生存期和总体生存期。“如果患者的UMIS水平低于这一截止值，我们认为采用治疗不适合。利用活检计算患者的UMIS可以帮助防止无用的疗法和不必要的侵入性程序，”卡穆拉表示。“然而，免疫系统不是静态的。UMIS为肿瘤提供了见解，这可能有助于确定采用治疗的最佳时机，就像挑选成熟的水果一样。”卡穆拉目前正在评估在匹兹堡针对转移性脉络膜黑色素瘤患者的TIL疗法临床试验中的分数。此外，他和他的团队正在利用脉络膜黑色素瘤的发现来解决像胰腺癌这样的棘手肿瘤。他们还致力于开发一种泛癌症版本的UMIS，以预测患者对任何类型癌症的采用治疗的可能反应。这项研究由UPMC希尔曼癌症中心和匹兹堡大学的研究团队开展，包括研究人员切塔娜·巴斯卡拉、甘尚普·雅达夫、苏迪普·毛利亚、切纳·加利韦特、乔舒亚·托宾、瑞秋·坎、艾尚·阿什瓦特、帕特里克·S·墨菲、阿尼什·B·查卡、维沙尔·索曼、保罗·C·坎塔卢波、辛明·朱、戈皮·维亚斯、达拉·L·科扎克、林赛·M·凯利、埃德·史密斯、乌玛·R·昌德兰和严-迈克尔·S·徐。
该研究得到了UPMC企业以及其他来源的支持。匹兹堡大学研究计算中心、国家卫生研究院（S10OD028483）、UPMC希尔曼癌症中心免疫监测和细胞产品实验室（CCSG P30 CA047904）以及国家癌症研究所的培训赠款（T32CA113263）为这项研究提供了资金。
