研究人员利用可视化技术观察了形成蛋白在分子水平上如何与肌动蛋白丝结合。这帮助他们理解了形成蛋白如何促进新肌动蛋白分子添加到生长中的丝中。此外，研究人员还揭示了不同形成蛋白促进这一过程的速度差异的原因。
肌动蛋白是一种丰度很高的蛋白质，负责控制我们细胞的形状和运动。它通过形成丝来实现这一点，每次有一个肌动蛋白分子加入。形成蛋白家族在这个过程中发挥着至关重要的作用，因为它们位于丝的末端，以理解肌动蛋白丝生长的基本过程。研究人员使用了一种称为冷冻电子显微镜的技术，捕捉了形成蛋白与肌动蛋白丝相互作用的高分辨率图像。他们观察到形成蛋白招募新的肌动蛋白亚单位，并通过”步进”方式与生长丝保持关联。我们的细胞中有多达15种不同的形成蛋白，以不同的速度和不同的目的驱动肌动蛋白丝的生长。然而，形成蛋白的确切作用机制和其不同固有速度的原因仍不清楚。这项突破性的研究提供了第一次在分子水平上可视化形成蛋白如何与肌动蛋白丝的末端结合，为肌动蛋白丝的生长过程提供了新的视角。该研究是在多特蒙德的马克斯·普朗克分子生理学研究所，由斯特凡·劳恩塞尔和彼得·比林的研究小组进行。他们使用冷冻电子显微镜捕捉了形成蛋白与肌动蛋白丝相互作用的详细图像。图像显示形成蛋白招募新的肌动蛋白亚单位，并通过”步进”方式保持与丝末端的关联。这项研究提供了关于形成蛋白作用机制的见解，并指出影响它们在驱动肌动蛋白丝生长时速度差异的因素。通过结合生化策略和电子冷冻显微镜，MPI的研究人员揭示了形成蛋白如何促进新肌动蛋白分子添加到生长丝的机制。这项突破性研究发表在科学杂志上，阐明了形成蛋白在推动这一过程时的不同速度，并提供了有关形成蛋白突变对各种疾病影响的有价值见解。具体而言，这项研究揭示了环状形成蛋白如何在细胞中在分子水平上促进肌动蛋白丝的生长力量。
彼得·比林解释道：“我们的发现让我们以新的方式看待几十年的有关形成蛋白的生化研究，解决了这个领域许多长期存在的问题。” 以前的X射线晶体结构显示，形成蛋白由两个相同的部分组成，这些部分以环状结构环绕在肌动蛋白丝周围，并随着丝的生长而活动。先前的推测模型表明，形成蛋白通过其四个结合域与肌动蛋白相互作用，并且慢速和快速移动的形成蛋白在丝上会呈现不同的形状。“然而，这些研究没有获得形成蛋白的高分辨率结构。” 根据在多特蒙德MPI斯特凡·劳恩塞尔研究小组的博士后沃特·奥斯特赫特的说法，形成蛋白绑定在肌动蛋白丝的特定活动位点，即肌动蛋白丝的带状末端。这些形成蛋白是动态的蛋白质，迅速组装丝，导致很难获取足够的丝末端进行详细的结构确定。MPI的科学家分析了来自真菌、老鼠和人类的三种不同的形成蛋白，这些形成蛋白以不同的速度延长肌动蛋白丝。奥斯特赫特形容其中一种形成蛋白为非常迅速，形容它如同“形成蛋白中的法拉利”。 “另一种类型的形成蛋白更像是一辆拖拉机，”斯特凡·劳恩塞尔解释道。通过测试和优化多种条件，科学家们增加了结合形成蛋白的丝的数量。“我们从之前的研究中借鉴经验，改进了生化和冷冻电镜样品制备，这对获得这些结构至关重要，”研究的另一位共同第一作者米凯拉·博耶罗·桑德斯说。
新的结构分辨率约为3.5埃，揭示了形成蛋白以不对称的环状结构包围肌动蛋白：环的一半紧密附着在肌动蛋白丝上，而另一半则连接较松散，能够抓住新的亚单位。奥斯特赫特和博耶罗·桑德斯表示，分析这些结构提供了理解机制的突破时刻。当新的肌动蛋白亚单位加入丝时，它破坏了形成蛋白的排列，导致稳定的半环移动到新的亚单位上并变得松散，而另一个半环则变得稳定。这种协调机制使得形成蛋白能够在长距离内保持与生长中的肌动蛋白丝末端的连接。
研究人员分析形成蛋白发现，只有三个结合域与肌动蛋白同时相互作用。
通过在形成蛋白中引入突变，MPI科学家解释了肌动蛋白-形成蛋白复合物速度差异的原因：如果形成蛋白环与肌动蛋白丝的末端结合得更紧密，就更难释放并移动到新的肌动蛋白亚单位上。这导致丝的生长速度变慢。彼得·比林表示，“我们现在理解了一个像拖拉机一样的形成蛋白是如何通过赋予其一些法拉利特征而加速的。”MPI团队期望他们的发现能让领域内的许多科学家受益。肌动蛋白细胞骨架是世界各地的研究人员研究的对象。劳恩塞尔总结道，他们研究中获得的新见解可以帮助理解15种人类形成蛋白在细胞层面的具体角色。这种理解还可以阐明形成蛋白基因突变如何导致严重疾病。
