流感病毒是未来大流行最有可能的触发因素之一。来自亥姆霍兹感染研究中心（HZI）和弗莱堡大学医学中心的研究团队开发了一种方法，可以以前所未有的细节研究病毒与宿主细胞的相互作用。借助他们的新开发，他们还分析了新型流感病毒如何利用替代受体进入靶细胞。这些结果最近在《自然通讯》期刊上发表的两篇论文中公布。
病毒没有自身的新陈代谢，因此必须感染宿主细胞才能复制。病毒与细胞表面之间的接触是一个关键的第一步，如果进入细胞的途径被阻断，则可以防止感染。“流感病毒与宿主细胞的相互作用是动态和短暂的。此外，相关过程发生在纳米尺度上，因此需要超分辨率显微镜进行更精确的研究。因此，使用传统方法无法更详细地研究这个重要的初次接触，”HZI“纳米感染生物学”初级研究组负责人克里斯蒂安·西本教授解释了团队面临的挑战。
与HZI化学生物学系的马克·布伦斯特普教授合作，他们的团队开发了一种通用协议，以研究病毒如何与宿主细胞沟通。为此，科学家将病毒单独固定在显微镜玻璃表面上，然后在其上播种细胞。在传统实验中，病毒是在预先播种的细胞上方添加的。“我们‘倒置’实验装置的优点在于，病毒与细胞相互作用但不进入细胞——因此，初次接触的关键时刻得以稳定并可以进行分析，”西本说。
以季节性流感A病毒为例，研究人员使用高分辨率和超分辨率显微镜显示，病毒与细胞表面之间的接触触发了一系列细胞反应。首先，细胞受体在病毒结合位点局部积累。由于受体在结合位点附近更慢地通过细胞膜移动，因此在局部更为丰富。随后，特定的细胞蛋白被招募，最终肌动蛋白细胞骨架动态重组。
然而，研究人员不仅将他们的方法应用于已建立的流感A模型，还应用于一种源自动物的新型流感株：H18N11病毒，该病毒在中南美洲的蝙蝠中发现。与大多数流感病毒（它们通过与细胞表面的糖链结合来感染）不同，H18N11病毒有不同的靶标。“该病毒与MHCII复合物结合——这是一种通常存在于某些免疫细胞上的蛋白受体，”弗莱堡大学医学中心病毒学研究所的研究组负责人彼得·鲁瑟博士说道。他正在研究源自蝙蝠的H18流感A病毒的细胞进入。
通过单分子追踪，研究人员首次证实了MHCII分子在与病毒接触时在细胞表面特异性聚集——这一过程对于病毒进入细胞是必要的。布伦斯特威和弗莱堡的团队因此特征化了一种新的流感A感染模型：对MHCII作为替代受体的结合及其相关的细胞表面动态重组。“流感病毒不专门与细胞糖链结合的发现为研究这些病原体开辟了新视角，”鲁瑟表示。“尤其考虑到它们的动物源潜力，更好地理解这些替代受体至关重要。”
病毒与细胞结合的步骤也是2025年初启动的欧盟项目COMBINE的重点，由HZI研究员西本协调。在COMBINE中，来自五个欧洲国家的科学家正在研究新出现病毒的病毒进入过程，特别是那些具有大流行潜力的病毒。“这一过程是抗病毒治疗的潜在靶点。我们开发的研究病毒进入过程的方法可以应用于许多其他病毒，”西本说。新的结果不仅为流感病毒的生物学提供了详细的见解。它们还为更有针对性地研究潜在大流行病原体的进入机制提供了方法学基础——从而识别新的抗病毒治疗靶点。
