一项针对下一代CAR T细胞疗法的I期研究显示，复发/难治性淋巴瘤患者的完全缓解率为52%。
一种下一代“装甲”CAR T细胞疗法在一项小规模研究中显示出希望的结果，该研究针对的是B细胞淋巴瘤患者，这些患者在多轮其他癌症治疗中，包括商业化的CAR T细胞疗法，依然未能有效治疗。新疗法使81%的患者肿瘤缩小，并导致52%的患者完全缓解，一些最早接受治疗的患者经历了持续两年或更长时间的缓解。该研究由宾夕法尼亚大学Perelman医学院的研究人员主导，今天发表在《新英格兰医学杂志》上。
尽管CAR T细胞疗法——一种个性化癌症免疫疗法，最初由卡尔·琼（Carl June）医学博士及其团队在宾夕法尼亚大学成功开发——已经彻底改变了许多血液癌症的治疗，但超过50%的接受当前可用CAR T细胞疗法的淋巴瘤患者并未经历长期缓解。在七种FDA批准的CAR T细胞治疗产品中，有四种用于治疗各种类型的B细胞淋巴瘤。对于那些癌症复发或在CAR T细胞疗法后变得耐药的患者，预后不幸较差，选择有限。先前的研究表明，使用现有CAR T细胞疗法重新治疗这些患者的效果不佳。
“我很高兴，这种在宾夕法尼亚大学创造的下一代CAR T细胞疗法在已经尝试过所有可用淋巴瘤治疗方法的患者中非常有效，”客博达（Jakub Svoboda）医学博士说，他是宾夕法尼亚大学医学院阿伯拉姆森癌症中心的血液肿瘤学副教授，并领导了这项临床试验。“看起来这种新产品的毒性与我们目前看到的商业性CARs并无不同，这也是令人鼓舞的。”
IL18的添加并未导致与CAR T细胞疗法已知副作用（包括细胞因子释放综合症和神经毒性）相关的新或意外的安全问题，而这些副作用已经得到了有效管理。研究人员还发现，患者之前接受的CAR T细胞疗法类型可能会影响huCART19-IL18的疗效。
新策略增加细胞因子以提高CAR T细胞疗效
在这项I期临床试验中，21名患者在参与研究前接受的中位数为七种其他疗法，除了一个患者外，所有人都已尝试过针对其癌症类型的CAR T细胞疗法。当癌症在这种激进的治疗方式下持续进展时，部分原因是免疫抑制和T细胞疲劳使抗癌疗法的效果降低。
为了应对这些挑战，由琼教授领导的团队开发了一种新的“装甲”CAR T细胞产品，称为huCART19-IL18。与其他大多数针对淋巴瘤的CAR T细胞产品一样，它靶向名为CD19的表面抗原。然而，这一版本进一步被改造以分泌白细胞介素18（IL18），这是一种能够增强免疫系统的促炎细胞因子，通过招募额外的免疫细胞来支持工程化的T细胞。琼解释说，这样做进一步保护了CAR T细胞并增强它们攻击癌细胞的能力。
这项研究代表了CAR T细胞疗法持续演变的重要进展，这是首次在血癌患者中测试增强细胞因子的CAR T。通过分析患者接受治疗后的血样，研究团队发现有力证据表明添加IL18到CAR T细胞有助于显著的反应率。
“基于这些结果，我们相信将细胞因子分泌纳入CAR T细胞设计将对增强细胞疗法产生广泛影响，甚至超越血癌，”琼说。“在T细胞持久性和扩增时间更长的情况下，这一策略在CAR T表现不佳的环境中可能会非常有效，例如实体肿瘤。”
huCART19-IL18的生产还采用了一种宾州细胞免疫疗法中心开发的工艺，将CAR T细胞的制造时间缩短至仅三天。对于具有侵袭性、快速生长的癌症患者来说，这意味着能够比目前标准的制造时间（9到14天）更快地开始CAR T细胞疗法。先前的研究提示，缩短的制造时间可能还会增强T细胞的效力。
推动研究向前发展
研究团队已经计划进行其他几项临床试验，包括将huCART19-IL18扩展到急性淋巴细胞白血病（ALL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的研究。目前，针对非霍奇金淋巴瘤的一项使用类似IL18装甲CAR T细胞产品的试验正在招募患者。在制造方面，团队与宾大的一个衍生公司合作，以改善这些CAR T细胞在实验室中创建和扩展的过程，然后再重新注入患者体内。
“我们知道，将这种新疗法从实验室转运到患者床边，只有在像宾夕法尼亚医学院这样的地方才有可能，这得益于我们勇敢的患者以及我们科学团队与临床团队之间的合作，”Svoboda说。“通过这项试验的活检和细胞因子数据，我们获得了大量关于CAR T细胞疗法后复发患者的信息，这可能帮助研究人员更好地理解CAR T细胞治疗复发的科学。”
该研究得到了宾夕法尼亚大学的机构资助。Svoboda曾在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上和2024年欧洲血液学协会（EHA）大会上报告了该研究的中期结果数据。
