癌症治疗通过基于细胞的免疫疗法会导致轻度的认知障碍，斯坦福医疗团队发现。他们还确定了可以治疗此状况的化合物。
在用CAR-T细胞治疗后——这些免疫细胞经过工程化以攻击癌症——患者有时告诉医生他们感觉像是有“脑雾”，或者导致健忘和集中注意力困难。
一项由斯坦福医疗主导的新研究表明，CAR-T细胞疗法会导致轻度的认知障碍，不依赖于其他癌症治疗，这一情况通过与化疗和呼吸道感染（如流感和COVID-19）导致的认知障碍相同的细胞机制发生。该研究主要在小鼠中进行，将于5月12日在《细胞》杂志上在线发表，研究还确定了逆转此问题的策略。
研究人员表示，缓解脑雾的药物将有助于提高癌症免疫治疗后的恢复效果。
“CAR-T细胞治疗非常有前景：我们看到在接受CAR-T细胞治疗后，对于侵袭性癌症的长期生存者，拯救了那些本来会死去的患者，”研究的资深作者米歇尔·蒙杰（Michelle Monje）医生说，她是米兰·甘比尔（Milan Gambhir）儿童神经肿瘤学教授。“我们需要了解其所有可能的长期影响，包括这种新发现的免疫疗法相关的认知障碍综合症，以便我们能够开发治疗方法来解决它。”
该研究的主要作者是安娜·杰拉赫提（Anna Geraghty）博士，蒙杰实验室的高级员工科学家，以及医学/博士生莱希·阿科斯塔-阿尔瓦雷斯（Lehi Acosta-Alvarez）。
CAR-T细胞治疗后的认知障碍通常是轻微的；患者并没有发展为痴呆。例如，但这令人沮丧，并且可能不会自行解决，蒙杰说。在小鼠实验中，她的团队使用类似于现有药物或正在临床开发中的药物的化合物逆转了这种障碍——这意味着治疗可能会相对快速地可用，她说。
“我们非常关注癌症疗法如何影响认知，因为这影响到患者的生活质量。”蒙杰说。“这对于儿童尤其重要，因为他们的大脑仍在发育。”
调查脑雾
CAR-T细胞疗法在2017年获得批准用于急性淋巴细胞白血病。该治疗涉及去除患者自身的免疫细胞，称为T细胞，并对其进行工程化以攻击癌细胞上的目标。改造后的T细胞被重新注入患者体内，在那里它们识别并摧毁癌症。
除了白血病，CAR-T细胞现在被用于治疗其他血液癌症，包括多发性骨髓瘤和某些类型的淋巴瘤，并且正在针对各种实体瘤进行临床试验。蒙杰和她的同事们正在进行一项针对儿童致命脑干和脊髓肿瘤的CAR-T细胞试验，目前开始显示出成功的迹象。
尽管患者报告在CAR-T细胞治疗后出现脑雾，但测量该疗法导致的认知障碍程度的研究才刚刚开始出现。
研究团队希望全面了解CAR-T细胞治疗可能导致认知障碍的情况。他们研究了在脑、血液、皮肤和骨骼中诱导肿瘤的小鼠。研究人员希望了解CAR-T细胞治疗的影响，与肿瘤的位置（起源于脑部、扩散到脑部或完全在脑外）相结合，以及工程化细胞引发的附加免疫反应的程度。在CAR-T细胞治疗前后，研究人员对小鼠进行了标准认知测试，测量小鼠对新物体的反应以及它们在简单迷宫中的导航能力。
CAR-T疗法在癌症起源于、转移到以及完全位于脑外的小鼠中导致了轻度的认知障碍。唯一未在CAR-T治疗后出现认知障碍的小鼠是那些骨癌引起的额外炎症最小的动物。
“这是第一项证明免疫疗法本身就足以引起持久认知症状的研究，”蒙杰说。“这也是第一篇揭示机制的论文。我们发现了在化疗、放疗和轻微呼吸道COVID-19或流感后出现的脑雾综合症中观察到的相同病理生理。”
研究人员证明，大脑的免疫细胞——小胶质细胞是问题的关键角色。首先，小胶质细胞被身体的免疫反应激活。激活的、“恼怒”的小胶质细胞产生炎症免疫分子，称为细胞因子和趋化因子，这反过来对整个大脑产生广泛影响。它们对负责制造髓鞘（为神经纤维提供绝缘的脂肪物质，并帮助神经更有效地传递信号）的少突胶质细胞特别有害。神经绝缘的减少会导致认知障碍。
研究团队还分析了参与CAR-T细胞治疗脊髓和脑干肿瘤的临床试验的人类样本。通过尸检组织样本，研究人员证实小胶质细胞和少突胶质细胞的表现失调与小鼠在CAR-T治疗后的观察结果相同。
在小鼠中，研究团队测试了解决认知问题的策略。他们给小鼠提供了一种能在小鼠大脑中消耗小胶质细胞的化合物，持续了两周。经过这种短期的消耗后，小胶质细胞以正常、非反应性状态返回大脑。小鼠不再有认知障碍。
研究人员还给小鼠提供了一种能进入大脑并干扰有害趋化因子信号的药物，阻断这些分子的特定受体。
“仅此一项就拯救了认知。”蒙杰说，并补充道，研究人员现在正在探索如何安全地将这两种策略——暂时消耗小胶质细胞或中断趋化因子信号——转化为已经接受CAR-T细胞治疗的人。
“这项研究进一步说明了脑雾综合症背后有一个统一的原则。”蒙杰说，“而这项特别的研究令人兴奋，因为我们不仅识别了这种病理生理学中的核心细胞，还找到了可以研究以进行治疗的分子靶点。”
来自纽约大学格罗斯曼医学院和华盛顿大学医学院（圣路易斯）的研究人员也参与了这项研究。
该研究得到了来自盖茨比慈善基金会、霍华德·休斯医学研究院新兴病原体倡议、国家卫生研究院院长的先锋奖（DP1NS111132）、国家癌症研究所（P50CA165962、R01CA258384、R01CA263500 和 U19CA264504）、国家神经疾病和中风研究所（F31NS135948）、国家眼科研究所（R01EY033353）、加利福尼亚再生医学研究所（CLIN2-12595）、帕克癌症免疫疗法研究所、CureSearch、麦肯娜·克莱尔基金会、Unravel儿童癌症基金会、ChadTough战胜DIPG、亚历克斯的柠檬水摊基金会、Yuvaan Tiwari基金会、儿童神经免疫肿瘤学查姆斯-冈木拉基金会、弗吉尼亚与D.K.路德维希癌症研究基金、华克斯曼家族研究基金、帕雷克跨学科神经学中心、Cure阿尔茨海默病基金以及MD安德森癌症中心神经退行性疾病联盟的资助。
