研究人员发现了为什么一些患有乳糜泻的人在严格避免麸质的情况下仍然遭受严重症状。
“流氓”免疫细胞解释了为什么一些乳糜泻患者在无麸质饮食下不见好转。科学家们发现的突变免疫细胞克隆可能指向对难治性乳糜泻的改进治疗。
位于Garvan医学研究所和新南威尔士大学悉尼的研究人员发现，某些患有乳糜泻的人即使严格避免麸质，仍然继续遭受严重症状的原因。
这项研究发表在《科学转化医学》上，使用尖端的单细胞测序技术揭示这些患者肠道中的某些免疫细胞携带遗传突变。研究团队的发现表明，这些异常免疫细胞正在驱动持续的肠道炎症，导致腹泻、疼痛和营养不良等症状——指向了一种新的方法来诊断和潜在治疗最严重的乳糜泻形式。
“几十年来，医生一直在努力理解为什么一小部分乳糜泻患者在严格的无麸质饮食下没有改善，”该研究的高级作者、Garvan免疫基因组实验室负责人克里斯·古德诺教授说。“我们的研究表明，在某些情况下，该疾病可能是由获得遗传突变的免疫细胞所驱动——这是我们之前从未看到过的。”
流氓免疫细胞成为隐藏的罪魁祸首
乳糜泻是一种慢性自身免疫性疾病，身体误以为麸质（小麦、大麦和黑麦中的一种蛋白质）是外来物质，从而攻击小肠。虽然大多数患者在饮食中去除麸质后会感到缓解，但约1%的人发展为难治性乳糜泻，即症状在严格饮食控制下仍持续存在。
难治性乳糜泻分为两种类型。第二型是由异常免疫细胞引起的，这些细胞可以快速发展为侵袭性淋巴瘤，但第一型的原因仍然是个谜——直到现在。
“这是我们第一次能够准确定位第一型难治性乳糜泻的分子标记，”该研究的第一作者、Garvan高级研究官Manu Singh博士说。“我们发现一些难治性疾病患者的免疫细胞中积累了遗传突变，这些突变可能在慢性炎症的时期发生，例如早期接触麸质。有趣的是，这些突变与我们在某些淋巴瘤中看到的突变有相似之处——似乎赋予细胞生长和存活的优势。这可能解释了为什么它们在患者消除饮食中的麸质后仍然持续存在。”
研究人员发现，这些突变的——或称“流氓”——免疫细胞在10名第一型难治性乳糜泻患者中有7名的体内存在。这一发现可能导致更早识别面临风险患者的新方法以及更具针对性的治疗。
现有药物是否能提供解决方案？
目前，难治性乳糜泻的唯一治疗方法是广泛的免疫抑制，这虽然减轻了免疫系统，但并不专门针对突变细胞。研究人员表示，他们的发现为更精确的治疗打开了大门。
“如果我们可以确认这些突变的免疫细胞正在驱动疾病，那么我们可能能够利用现有药物来针对它们，”该研究的共同高级作者、Garvan访问科学家以及新南威尔士大学系统免疫学教授Fabio Luciani教授说。“例如，我们发现许多这些异常细胞在JAK-STAT通路上有突变，而这一通路已经被批准的药物（如JAK抑制剂）所针对。进一步的研究可能会导致个性化医学的方式，我们可以根据患者具体的免疫细胞突变进行治疗。”
“理解这些突变的免疫细胞为我们提供了一种新的思路，帮助我们理解为何一些患者在无麸质饮食中无法康复，同时还可以帮助我们识别哪些患者可能受益于不同的治疗方法，”与研究合作的乳糜泻专家、WEHI的杰森·泰丁副教授补充道。
“这些发现突显了先进遗传技术在理解自身免疫疾病方面的威力。直到最近，这些异常免疫细胞使用传统方法是无法检测到的，但新的单细胞测序技术使得分析肠道活检中的数千个单独细胞成为可能。”Singh博士表示。
“这项研究很好地展示了如何通过新的基因组技术揭示隐藏的疾病机制。通过将这些尖端工具应用于乳糜泻，我们开始解决长期存在的医学难题，朝着更精确的治疗迈进，”古德诺教授说道。
