十年来开发HIV疫苗的科学挑战之一是找到一种方法来训练免疫系统产生能够针对多种病毒变异的抗体。传统的方法没有奏效——主要是因为HIV快速突变并隐藏其关键部分，使免疫系统无法识别。现在，一项结合了两项独立的第一阶段临床试验数据的新研究显示，针对性疫苗策略能够成功激活与HIV相关的早期免疫反应，并在一项试验中进一步推进这些反应——这是疫苗开发中一个长期追求目标的重要一步。
由国际团队在IAVI和斯克里普斯研究所领导进行的试验包括近80名来自北美和非洲的参与者，为未来具有全球潜力的HIV疫苗奠定了基础。这项研究于2025年5月15日发表在《科学》期刊上。
其中一项试验测试了一种逐步接种策略，其中依次给予初始剂量和不同的加强剂量，以指导免疫系统通过抗体发展的阶段。该试验表明，施用这种组合——一种称为异源增强的技术——可以进一步增强人类的免疫反应。第二项试验集中在初始接种阶段，显示初始疫苗剂量能够成功激活非洲参与者所需的免疫细胞，支持在受HIV影响最严重地区使用这一方法。在这两项试验中，疫苗是通过基于mRNA的疫苗平台提供的——类似于用于COVID-19疫苗的技术——这使得生产和临床测试更快，并提供强烈的免疫反应。
“我们现在已经在人类中证明，可以通过一次接种启动所需的免疫反应，然后通过不同的第二次接种进一步推动这个反应。我们还证明，第一次接种在非洲人群中也能很好地发挥作用，”资深作者威廉·谢夫表示，他是斯克里普斯研究所的免疫学和微生物学教授；现代公司的感染病研究副总裁；以及IAVI中和抗体中心的疫苗设计执行主任。“这些试验为渐进式方法提供了概念证明，以引发量身定制的反应——不仅仅是为我们的疫苗，而且是为整个疫苗领域，包括非HIV疫苗。”
“这些显著的结果验证了支撑这一方法的理性疫苗设计，”IAVI的董事长兼首席执行官马克·费因伯格补充道。“一种疫苗将是全球健康的一项重大进步，并可能有助于结束HIV大流行。这一努力得益于科学研究机构、资助机构、私营部门和政府之间的卓越合作——这证明了以合作驱动的科学研究的力量。”
广泛中和抗体（bnAbs）是一种罕见的免疫防御，能够识别和阻止多种HIV变异。与标准抗体不同，后者通常只识别特定的病毒变种，bnAbs则针对HIV中在快速突变中仍然保持不变的部分。科学家们长久以来认为，bnAbs是免疫系统预防HIV感染的最佳选择。
帮助身体产生bnAbs的第一步是通过被称为初始疫苗的手段——一种旨在激活稀有、未成熟B细胞、未来可能产生bnAbs的初始剂量。这种方法被称为生胚靶向。B细胞是一种白血球，在免疫系统中发挥核心作用，产生能识别和抵御病毒等威胁的抗体。随后被称为加强剂的疫苗剂量，引导这些细胞通过一个成熟的过程，朝着产生针对HIV的抗体发展。尽管这些试验并未直接针对产生bnAbs，但它们展示了通过提供一系列不同的疫苗接种以引导免疫系统产生bnAbs的疫苗策略具有巨大的潜力。
在正确的时间靶向正确的细胞
这项工作建立在谢夫实验室中的两条关键早期研究线上：2022年发布的IAVI G001临床试验结果显示，一种基于蛋白质的疫苗能够成功激活需要启动bnAb发展的稀有免疫细胞，以及2024年发布的一系列四项前临床研究，展示了一种多步骤疫苗接种策略如何引导免疫系统产生保护性抗体。
新研究分析了两项不同的第一阶段临床试验的数据：IAVI G002试验在北美进行，IAVI G003试验在南非和卢旺达专门进行——这些国家是撒哈拉以南非洲受HIV影响最严重的国家。G002招募了60名参与者，而G003招募了18名。两项试验均采用生胚靶向。
在G002中，参与者单独接受初始疫苗或初始疫苗后接收略微不同的增强剂量——后者是异源增强策略。这个两步过程旨在通过产生VRC01类抗体来进一步引导免疫反应，朝bnAb发展，VRC01类抗体是具有bnAbs关键特征的早期免疫防御。VRC01类抗体是以一种广泛中和多种HIV变种的bnAb命名的，这些抗体通过靶向HIV中一个很少变化的区域来阻止HIV与宿主细胞受体结合。因此，这些抗体被认为是HIV疫苗开发中最有前景的线索之一。
在G002中接受初始疫苗和增强剂的17名参与者均发展出VRC01类反应，超过80%的参与者显示出“精英”反应——这意味着他们的免疫细胞获得了与bnAb发展相关的多种有益突变。仅接受初始疫苗的参与者也产生了VRC01类反应，但他们的抗体反应通常不够成熟。值得注意的是，在增强剂之前仅给予一次初始剂量的效果优于在增强剂之前给予两次初始剂量。
“让我们真正惊讶的是我们在仅仅两次接种后看到的免疫反应质量——一次初始和一次异源增强，”谢夫表示。“我们没有预料到效果会如此出色。”
在G003中，参与者接受了两剂初始疫苗，但没有增强剂。疫苗成功激活了94%的参与者的VRC01类反应，显示出与G002中相似的抗体突变和多样性水平。尽管一名参与者因基因变异使得疫苗效果降低而未能产生反应，但所有其他参与者均显示目标未成熟B细胞被激活。
“这些令人振奋的结果强调了全球合作推动前沿科学的重要性和能力，”卢旺达基加利家庭健康研究中心的执行主任、G003的主要研究员之一朱利安·尼翁巴伊雷表示。“在非洲人群中进行这项评估是至关重要的，以确保我们的结果反映出高负担社区的安全性和免疫学数据，这些社区将极大地受益于HIV疫苗。”
“总的来说，非洲和北美的免疫反应相当相似，”谢夫补充道。“这对旨在全球使用的疫苗来说是个好消息。”
除了皮肤反应，疫苗方案通常耐受良好。在G002中，18%的参与者经历了如瘙痒和荨麻疹等皮肤反应，10%发展为慢性荨麻疹——定义为症状持续六周或更长时间。这些事件通常是轻度或中度的，通常通过抗组胺药物进行管理，并且最终均得到解决。在G003中，没有荨麻疹的病例，尽管有两名参与者（11%）经历了轻微且短暂的瘙痒，并通过抗组胺药物进行管理。
与其他摩登mRNA疫苗（如COVID-19疫苗）相比，G002中使用的方案显示出更高的荨麻疹发生率。研究人员将调查这些反应，以便制定未来的缓解策略。摩登公司在两项试验中也进行了合作，提供mRNA疫苗和前临床开发及监管文件的关键支持。
谢夫指出，计划在南非进行后续研究，以评估在G002中测试的相同初始-增强方法，但剂量较低，基于增强组中观察到的精英反应。
“我们现在对需要靶向哪些种类的免疫细胞有了更好的了解，以不断推动反应向前发展，”他说。
