两名拥有关键基因独特突变的兄弟姐妹正在提供宝贵的见解，这些见解可能推动1型糖尿病治疗的研究进展。
1型糖尿病，也称为自身免疫糖尿病，是一种严重的终身疾病。患者的免疫细胞错误地攻击胰腺中产生胰岛素的β细胞。
自身免疫糖尿病患者必须定期监测血糖水平，并在余生中注射胰岛素以管理血糖，避免并发症。
在儿童早期发病的自身免疫糖尿病并不常见，可能由多种基因变异引起。然而，早期发病的糖尿病案例中，许多没有已知的基因原因。此外，接受免疫疗法（如免疫检查点抑制剂）的癌症患者也可能面临发展自身免疫糖尿病的风险，因为这些药物针对与糖尿病突变相关的相同途径。癌症免疫疗法引发的自身免疫糖尿病的原因尚不清楚，并需要终身胰岛素替代治疗。目前，对这种类型的糖尿病没有治疗方法，类似于1型糖尿病。在最近发表在《实验医学杂志》上的研究中，重点关注两名在生命的最初几周被诊断为一种罕见的自身免疫糖尿病基因形式的兄弟姐妹。埃克塞特大学为九个月大之前被诊断为糖尿病的婴儿提供免费的基因检测。该服务在全球范围内提供。据估计，每30万个婴儿中就有一个因基因突变而出生为糖尿病患者，对于大约一半的这些婴儿，得到基因诊断可以促使治疗改变。研究人员对参与研究的两名兄弟姐妹进行了测试，但没有发现已知的自身免疫糖尿病病因的突变。随后团队利用全基因组测序寻找以前未识别出的自身免疫糖尿病原因。这使他们发现了兄弟姐妹中编码PD-L1基因的突变，这表明这可能是他们在如此年轻时出现自身免疫糖尿病的原因。来自英国埃克塞特大学的研究作者之一马修·约翰逊博士强调，PD-L1由于其在调节免疫系统中的作用，已在动物模型中进行了广泛研究。
研究人员强调了PD-L1在信号传递免疫系统停止方面的重要作用，特别是在癌症免疫治疗的背景下。然而，他们指出迄今为止尚未发现携带致病突变的PD-L1基因的人类。尽管在全球大规模数据集中的搜索，未能发现其他具有此类突变的家庭。研究人员强调，研究这些兄弟姐妹提供了一个独特且至关重要的机会，以理解在人体中关闭该基因的影响。
PD-L1在各种细胞类型上表达，而其受体PD-1则仅在免疫细胞上表达。这种相互作用在调节免疫反应中至关重要。当两种蛋白质结合时，它们会向免疫系统发出停止信号，以帮助防止对身体组织和器官的损害。来自纽约洛克菲勒大学和伦敦国王学院的研究人员与埃克塞特大学合作，资助来自威康、利昂娜·M·和哈里·B·赫尔姆斯利慈善信托、糖尿病英国和美国国立卫生研究院。当埃克塞特团队前往摩洛哥拜访这对兄弟姐妹时，收集了样本，并在十小时内将样本送回伦敦国王学院。这些免疫细胞在生命体内分析。伦敦和纽约的团队对兄弟姐妹的细胞进行了彻底的分析。
来自纽约洛克菲勒大学的研究合著者小岛正人博士表示：“我们证明了这种突变完全失去了PD-L1蛋白的功能。随后，我们检查了兄弟姐妹的免疫系统，以识别任何可能解释他们极早发病糖尿病的免疫学异常。正如我们之前报道的那样，我们还发现了另外两名PD-1缺乏的兄弟姐妹，他们均有多脏器自身免疫，包括自身免疫糖尿病，以及免疫系统的大规模失调。研究人员最初认为，PD-L1缺乏的兄弟姐妹因缺乏免疫细胞而会面临重大免疫系统问题。然而，他们感到震惊的是，研究期间发现他们的免疫系统在各方面大体正常。研究人员得出结论，虽然PD-L1对预防自身免疫糖尿病至关重要，但并不是人类免疫系统的许多其他方面所必需的。他们推测，PD-1的另一个配体PD-L2可能在没有PD-L1时作为备用系统发挥作用。这个理论需要进一步研究，尤其是在使用PD-L1阻断进行癌症免疫疗法的背景下。
国王学院伦敦的研究合著者教授蒂莫西·特里指出，PD-L1基因对预防自身免疫糖尿病至关重要，但并不是日常免疫功能所必需的。该研究着重关注一组独特的兄弟姐妹，他们的发现引发了有关PD-L1在胰腺中作用的问题。他们发现，在特定条件下，β细胞表达PD-L1，胰腺中的某些类型免疫细胞也表达该基因。需要进一步研究以理解这些细胞之间的通讯以及PD-L1在防止免疫细胞攻击β细胞中的作用。
这一发现增强了我们对自身免疫糖尿病（例如1型糖尿病）发展的理解。它还识别了预防糖尿病的潜在新靶点。此外，它为癌症免疫疗法提供了宝贵的见解，因为它展示了在一个人身上完全关闭PD-L1的结果，这在研究中不可行。这一点非常重要，因为减少PD-L1已被证明对癌症治疗有效，而增加PD-L1目前正作为治疗1型糖尿病的一个方向进行探索。我们的发现将有助于加速这一研究。对新型改良药物的搜索正在评估中。糖尿病英国研究通讯负责人露西·钱伯斯博士提到，正在美国开发创新性治疗，以改变免疫系统在胰腺攻击上的行为，以延缓其攻击。这些治疗目前在英国待批准。钱伯斯博士还表示，通过关注与1型糖尿病相关的免疫攻击中关键参与者的具体角色，这一突破性发现可能会导致更有效且有针对性的治疗，显著影响1型糖尿病患者或有风险的人。海尔姆斯利计划官员本·威廉姆斯也对此话题发表了看法。研究人员表示，许多新药在开发过程中失败，因为动物模型的发现并不一定适用于人类。因此，药物开发者更倾向于专注于开发有人体基因证据支持的药物。这项研究提供了强有力的证据，表明PD-L1是治疗1型糖尿病的高优先级靶点，研究人员建议追踪该靶点，以最终减少这一挑战性疾病的负担。题为“人类遗传性PD-L1缺乏症在临床和免疫学上不如PD-1缺乏症严重”的论文已发表在《实验医学杂志》上。这项研究获得了国家卫生与护理研究所（NIHR）埃克塞特生物医学研究中心及NIHR埃克塞特临床研究设施的资金支持。
