非编码 DNA 与癌症通路相关,并且可以预测癌症患者的生存期。通过研究数万个非编码变异,研究人员对这些突变的功能及其对 mRNA 和蛋白质生产的影响有了更深入的了解。这一发现可能会导致更有效的检测工具的发展,并对癌症进展的基础过程有更好的理解。尽管取得了进展,但对非编码 DNA 的功能元素仍有很多需要了解的地方。非编码区域在改变信使 RNA(mRNA)水平和可能支持细胞生长方面具有功能性作用。更令人惊讶的是,这些区域中的突变数量可以预测某些类型癌症患者的生存时间。
大多数基因由包含制造蛋白质指令的 DNA 序列构成。这些蛋白质由氨基酸链组成,机体利用这些链在细胞之间进行通信,构建和修复组织,并执行许多对生命至关重要的其他功能。这些基因的一些部分直接用于制造蛋白质,而其他部分称为非编码区域,具有不同的角色,如上所述。虽然非编码区域不直接参与蛋白质生产,但它们并不闲置。相反,它们通过引导基因的活跃区域来增强或抑制其表达,从而发挥重要的调节作用。这类似于篮球教练在比赛中的角色。这些非编码区域中的突变相对常见,之前人们认为它们对生物体的功能影响很小,因为它们不会改变蛋白质的配方。然而,加州大学洛杉矶分校的研究人员现在发现,这些非编码区域中的突变确实会影响它们的调节职责。突变相当普遍,之前被认为对生物体的功能影响不大,因为它们不会改变蛋白质的指令。然而,洛杉矶大学的研究人员发现这些突变实际上导致 mRNA 的异常产量。mRNA 作为 DNA 的信使,将蛋白质生产的指令从细胞核运送到细胞质,蛋白质就在这里制造。
当突变导致 mRNA 水平的变化时,可能导致蛋白质生产的过剩或不足,这类似于在食谱中将茶匙误认为是杯盐的烹饪灾难。因为癌症涉及不受控制的细胞生长,伴随过量的 mRNA,可以触发或未能抑制细胞增殖,最终导致肿瘤和癌症的形成。
通过将数千个突变引入完全操作的 DNA 报告基因,研究人员揭示了这一现象。DNA 报告基因是允许科学家研究其他基因表达的基因。然后,他们将这些报告基因引入细胞,并检查随之而来的 mRNA 水平变化。他们的研究结果详细发表在科学期刊《自然通讯》中。
“虽然预测蛋白质编码区域中突变的影响相对容易,但对突变对 mRNA 丰度的影响却不能这样说。理解非编码区域中突变的作用是一项困难的任务,”加州大学洛杉矶分校的综合生物学和生理学教授、该研究的通讯作者肖心曙(Xinshu “Grace” Xiao)表示。“我们开发了一种具有高通量能力的实验,以同时评估广泛的突变。”
一些非编码突变是极为罕见的,仅在少数个体中出现。此外,每个人都有自己独特的突变集合。由于稀有突变难以在足够数量中找到以具有统计学意义,因此它们给研究带来了挑战。
“我们的重点是这些理解不充分的稀有突变,因为我们的方法使我们能够以高效的方式研究它们。”肖表示,“通过利用 CRISPR 的力量,我们有潜力制造出大量突变,从而让我们更好地了解它们的功能。”这一调查导致了一个意外的发现:相当多的这些稀有的操作性突变与癌症通路相关的基因相连。这个发现促使研究的重点转向识别被认为是癌症驱动因素的基因。这些知名的癌症驱动基因在非编码区域有许多体细胞突变,这些突变是在个体的生命周期中获得的,而非遗传的,这些区域尚未完全理解。在后续实验中,团队测试了 11,929 个体细胞突变。在 166 个癌症驱动基因中,他们发现 33% 的非编码区域的体细胞突变可以改变 mRNA 水平。此外,他们搜索了癌症数据库,发现许多患者具有这些影响 mRNA 的稀有突变。这导致了意外的发现:非翻译区域中功能突变的数量实际上可以预测特定癌症类型患者的生存期。文章的第一作者、肖实验室的博士后学者傅婷(Ting Fu)表达道,“我们可以。”研究人员把这个测量称为“非翻译肿瘤突变负担”或 uTMB,并发现 uTMB 与肺鳞状细胞癌及头颈鳞状细胞癌之间存在强关联。
这一发现为创建预测检测工具提供了新机会。通过为每位患者确定 uTMB,医疗专业人员可以获得关于生存前景的重要见解,这可以帮助选择最适合的治疗方法。
这些结果也指向了一个希望的新道路,以研究涉及癌症的基因调节机制。理解突变对 mRNA 丰度的影响,并因此对蛋白质生产的影响,可能为理解驱动癌症进展的复杂过程提供见解。肖表示,“我们的下一个目标是了解这些突变在癌细胞中运作的特定调节机制。考虑到它们对 mRNA 水平的影响,这些基础机制可能对癌症治疗的发展至关重要。”这项研究得到了来自国家卫生研究院的资助。