研究人员已经表明，导致疟疾的寄生虫Plasmodium falciparum中一类外源蛋白的进化使其能够感染人类。
来自弗朗西斯·克里克研究所和古尔本基安分子医学研究所（GIMM）的研究人员表明，导致疟疾的寄生虫Plasmodium falciparum中一类外源蛋白的进化使其能够感染人类。
针对这些蛋白质可能为识别不易发生耐药性的新药物带来希望。
每年，有超过2亿人感染疟疾，超过50万人因此死亡。疟疾是由Plasmodium寄生虫感染红细胞，并通过蚊子从宿主传播到宿主引起的。目前已有治疗方法，但耐药性问题依然存在。
今天在Nature Microbiology上发表的研究中，来自克里克的一个疟疾研究团队（现驻GIMM）调查了致死率最高的Plasmodium物种P. falciparum，该物种导致超过95%的疟疾死亡。
靶向人类细胞的寄生虫工具
在疟疾感染期间，P. falciparum寄生虫将10%的蛋白注入宿主红细胞，重新塑造这些细胞，使其粘附在血管和彼此之间，最终导致血栓。
这些外源蛋白中包括一个名为FIKK激酶的家族，该家族通过修饰宿主分子或其他外源寄生虫蛋白来激活或失活它们。
该团队研究了来自感染疟疾的人类的2000多个P. falciparum样本，发现21种FIKK激酶中，有18种对有害突变具有保护作用，这表明它们对于寄生虫感染人类是必要的，并可能帮助其进化。
研究人员随后在细菌中表达FIKK激酶，以查看每种激酶的功能。实验结果显示，FIKK激酶在细胞中都有不同的蛋白靶标。
令他们惊讶的是，科学家们证明一种FIKK激酶专门靶向一种名为酪氨酸的氨基酸，这在寄生虫中尚未被证明。他们相信这种激酶是为了与使用酪氨酸的特定宿主细胞信号通路进行交互而进化的。
使用包括蛋白质结构预测软件AlphaFold 2在内的计算和实验室工具组合，科学家们揭示FIKK激酶对不同蛋白靶标的特异性与“回旋区域”中的微小变化有关。
尽管这些小变化使不同激酶能够识别不同的蛋白，但团队在回旋区域中识别出一些反复出现的结构，使FIKK激酶与人类激酶不同，并提供了一种靶向它们的潜在方法。
阻断所有FIKK激酶
为了寻找破坏FIKK激酶的方法，团队与葛兰素史克合作筛选了一库已知能阻断人类激酶的分子。他们辨认出三种有前景的分子，随后发现两种在试管中阻断了大多数FIKK激酶。
由于同时阻断所有FIKK激酶可能是一种有前景的治疗策略来缓解疟疾症状，下一步将是药物开发，以修饰这些化合物，使其可以用于人类。
莫里茨·特雷克，宿主-病原体相互作用细胞生物学实验室负责人，曾在克里克任职，现在在古尔本基安分子医学研究所工作，他说：“大约在1百万年前，Plasmodium从鸟类跨越到大型猿类。随着这一跨越，FIKK激酶家族扩展，以便感染我们最近的亲属。在相对不久之前，Plasmodium falciparum跨越从大型猿类到人类，我们已经表明在大型猿类生存所需的激酶仍然是人类生存所需的。这表明靶向FIKK激酶的共享特性可以阻止P. falciparum重新塑造宿主细胞。”
雨果·贝尔达，克里克的前博士后研究助理，现在是GIMM的博士后研究员，并与大卫·布拉德利共同担任第一作者，他说：“这个项目在多个机构和学科之间非常合作，导致对P. falciparum进化的整体调查。当前的药物主要靶向单个蛋白，这使得药物耐药性的出现更有可能。开发靶向多个蛋白的化合物，比如阻断所有FIKK激酶的化合物，可能是解决这个问题的一种方法。”
大部分研究在克里克进行，部分实验在GIMM进行。研究人员与克里克的蛋白质-蛋白质相互作用实验室（由路易丝·沃尔波特领导）以及结构生物学、化学生物学、流式细胞术和蛋白质组学团队、克里克-GSK链接实验室和加拿大拉瓦尔大学克里斯蒂安·兰德里的团队合作。
