人类细胞中化学运输通路的首次蓝图

所有生命依赖于细胞与其环境之间交换物质的能力。营养物质、离子和维生素必须被吸收，而废物和特殊代谢物必须被排出。这个基本过程依赖于嵌入细胞膜中的转运蛋白。尽管它们的作用至关重要，但许多编码人类转运蛋白的基因的功能仍然是个谜，减缓了从癌症治疗到代谢和神经疾病研究等领域的进展。

意识到这一挑战，CeMM的Superti-Furga团队在2015年的一篇标志性文章《Cell》中首次呼吁加强研究。十年后，CeMM和一个国际联盟取得了成功：通过集中研究转运蛋白的最大家族——溶质载体（SLC），他们已将现有知识增加了一倍多，并为理解和靶向这些关键蛋白的未来突破奠定了基础。

膜转运蛋白的一个大项目

在一个庞大的协调努力中，来自八个国家的13个机构的120名研究人员在RESOLUTE联盟下聚集在一起。在超过五年的实验室工作后，收集了大部分实验数据。CeMM团队在几个关键合作伙伴的支持下，主要由奥地利科学院融资，花费了额外一年时间来协调、整合和解释大量数据集。

结果是已知SLC转运蛋白生物学的变革性扩展，结合了多学科的实验和计算方法。他们的发现阐明了人类细胞内化学交通的复杂后勤，为全球科学和医学界提供了强大的新资源。

“在历史上，找到如此充分和强大的推动知识和工具朝着一个与人类疾病密切相关的特定目标类别的案例是很困难的，”CeMM的科学主任、RESOLUTE联盟协调员Giulio Superti-Furga说。“通过这四项研究，我们希望降低转运蛋白研究的门槛，并催化未来几年生物医学发现的激增。”

这一努力不仅产生了大量科学见解，还提供了令人印象深刻的试剂、数据集和分析工具——所有这些资源都通过https://re-solute.eu免费提供给全球科学界。

“最重要的成果是我们能够为大多数，甚至所有，溶质载体注释功能信息，并创造出一个庞大的工具库，现在为全球研究界服务。这一成就， culminated in RESOLUTE知识库，代表了一个独特的资源和真正的社区财富，”数据整合的关键研究员Ulrich Goldmann说。

Giulio Superti-Furga补充道：“我们非常感谢创新健康倡议（IHI，之前的创新药物倡议，IMI），欧洲制药工业和协会联合会（EFPIA）和欧盟（EU）的支持，以及所有杰出合作伙伴的贡献——没有他们，这个项目永远不会实现。自几年前以来，CeMM承担了大量责任来验证、注释、维护和进一步发展这一宝贵平台。展望未来，资金机构和行业利益相关者有一个真正的机会来帮助确保这一努力的长期可持续性和扩展。现在提出和贡献确保这个社区财富仍将继续发展并激励全球生物医学研究也为时未晚。”

项目经理Tabea Wiedmer，在Daniel Lackner的早逝后接手，强调了这一倡议的合作精神：“协调如此大规模研究小组的研究工作是一项巨大的挑战，特别是在COVID期间。我们不得不开发各种创造性策略来保持合作伙伴的专注和激励——但结果非常成功。成功在于高效地结合各领域的专业知识。”

四项标志性研究的关键亮点：

• SLC超级家族的代谢图谱： 数百个SLC基因在人体细胞系中被系统性地敲除或过表达，揭示出独特的代谢和基因表达特征，并识别出71个先前未表征转运蛋白的潜在底物。 SLC45A4被确认为新型多胺转运蛋白，为新的代谢角色打开了大门。聚类分析揭示了SLC的功能亚组，包括参与渗透物平衡和糖基化的转运蛋白——这些功能之前未与特定SLC关联。
• 完整的SLC互作组：研究人员为近400个SLC绘制了蛋白-蛋白互作图，发现了数千个新连接，并阐明了基本的调控机制。具体的例子，如PDZ结构域蛋白在运输中的作用，或降解信号在稳定性中的作用，说明了SLC在翻译后是如何被调控的。
• 首个SLC遗传互作图：通过超过35,000个双敲除实验，团队识别了合成致死互作和功能冗余，提示新的治疗靶点，特别是在线粒体SLC中。SLC39A1，一种锌转运蛋白，在癌症中发挥着意想不到的代谢重组和抗凋亡信号传导作用。
• SLC的集成功能景观：通过将RESOLUTE生成的数据与公共数据集相结合，研究人员创建了一个丰富的注释和免费访问的数据库，系统性地绘制了SLC转运蛋白家族的生物化学和生物学特性。这项工作可能作为从高维多组学数据中系统提取和整合知识的蓝图。

开启新的治疗机会

SLC转运蛋白与广泛的疾病相关，包括癌症、神经系统疾病、糖尿病和遗传性代谢疾病。此外，许多药物的有效性依赖于它们通过特定转运蛋白穿越细胞膜的能力。

通过大幅扩展对转运蛋白的知识并提供必要工具，RESOLUTE为加速治疗创新和新的精准医学方法铺平了道路。