利用基因剪刀CRISPR和干细胞，研究人员成功识别出了导致神经系统疾病ALS的不同基因突变的共同因素。这项研究表明，与ALS相关的功能障碍发生在神经细胞的能量工厂——线粒体中，早于细胞出现其他疾病迹象，这在此前并未被认识。
利用基因剪刀CRISPR和干细胞，斯德哥尔摩大学和伦敦国王学院英国痴呆症研究所（UK DRI）的研究人员成功识别出了导致神经系统疾病ALS的不同基因突变的共同因素。研究表明，ALS相关的功能障碍发生在神经细胞的能量工厂——线粒体中，早于细胞出现其他疾病迹象，这在此前并未被认识。这项研究最近发表在科学期刊《自然通讯》中。
“我们展示了在ALS中最终会死亡的神经细胞，称为运动神经元，在形成后不久就出现了问题。我们在细胞的能量工厂——线粒体中，以及它们如何运输到神经细胞长过程中的早期问题中看到了迹象，那里的能量需求很大，”斯德哥尔摩大学的Eva Hedlund博士说，她与伦敦国王学院英国痴呆症研究所的Marc-David Ruepp博士共同领导了这项研究。
研究团队能够确认这些问题在所有导致ALS的突变中都是普遍存在的，这对未来的疾病治疗至关重要。
“这意味着不论疾病的原因是什么，都存在可以用药物靶向的共同因素，”Eva Hedlund博士说。
重编程细胞
研究人员使用基因剪刀CRISPR/Cas9将各种导致ALS的突变引入人类干细胞，称为iPS细胞。从这些细胞中，生成了在ALS中丢失的运动神经元和相对抵抗该疾病的中间神经元。这些细胞随后使用单细胞RNA测序进行分析，这一方法能够识别每个细胞内的所有信使分子（mRNA），从而理解特定细胞的工作原理、如何与邻居交流以及始终有没有出现问题。
“在我们获得的数据中，我们识别出了在所有导致ALS的突变中独特的疾病特征，这一特征仅存在于运动神经元中，而不会在抵抗神经元中出现，”研究的第一作者Christoph Schweingruber博士说。
这种情况发生得非常早，且与疾病导致的变异蛋白（FUS或TDP-43）是否在细胞内的错误位置完全无关。
“到目前为止，学界认为蛋白质在细胞内部的变化，即错位，是首先发生的，”Marc-David Ruepp博士说。
突破性发现
在ALS中，通常会说某些问题是由于突变蛋白功能丧失引起的，而其他问题则是由于相反的情况，即通过突变获得的新毒性功能，称为“功能获得”，但根据Eva Hedlund的说法，阐明其具体机制并非易事，许多方面仍不清楚。
“通过在导致ALS的FUS基因中进行各种CRISPR突变，我们如今首次能够展示出大多数出现的错误是由蛋白质的新毒性特性引起的，而不是功能丧失，”Christoph Schweingruber博士说。
影响细胞能量工厂
第三个发现是，线粒体的运输到轴突——神经细胞延伸部分中，这里对线粒体的需求最大，在ALS的细胞系中受到了根本性影响。这发生在疾病导致的蛋白质在细胞内的错误位置与否完全无关。
“这一事实造成了问题，因为在神经细胞的延伸部分对这些能量工厂的需求极大。没有它们，神经细胞便没有足够的能量与其他细胞正常沟通，”Eva Hedlund博士说。
这些新发现为早期治疗方法打开了可能性，对研究团队来说，这仍是一项持续的工作。
“我们正在努力理解这些早期错误在ALS的敏感运动神经元中是如何发生的，以及它如何影响细胞的能量水平及其与肌纤维之间的沟通和必要接触。我们相信这些是理解运动神经元和肌肉之间突触为何在ALS中破裂的重要钥匙，同时也帮助识别新疗法的靶点，”Eva Hedlund博士说。
关于ALS
致命疾病ALS的特征是我们大脑和脊髓中的神经细胞、即控制我们所有骨骼肌的运动神经元的死亡，这导致肌肉的衰退。在大多数ALS病例中，这种疾病呈现为偶发性，但在10-20%的病例中，不同的基因突变导致疾病的发生。目前尚不清楚不同突变是否以相同方式引起ALS，也不清楚为何某些神经细胞敏感而另一些则抵抗。
ALS研究词汇表
- *iPSCs为从成人人体组织中分离出来的重编程细胞，能够恢复发展为类似于胚胎干细胞的细胞。
- *线粒体是我们所有细胞中发现的小结构。它们通常被称为细胞的发电厂；在其中，糖和脂肪被燃烧成水和二氧化碳。接着释放出的能量储存在ATP分子中，用于各种细胞过程。
- *轴突是神经细胞发出的与其他细胞接触的突起。对于运动神经元而言，需与肌纤维接触，有时距离超过一米。
- *错位意味着某物落在了错误的地方。在ALS和其他神经退行性疾病中，可以见到错误折叠的蛋白质出现在正常情况下不该出现的地方。
- *FUS基因，瘤融合蛋白；该基因的突变会导致ALS
- *TARDBP基因，TAR DNA结合蛋白（TDP-43）；该基因的突变会导致ALS
