基因工程小鼠缺乏氨基酸胱氨酸的合成能力，且被喂食无胱氨酸饮食，在一周内体重减少了30%。一项新的研究显示，基因工程小鼠缺乏合成氨基酸胱氨酸的能力，并被喂食无胱氨酸饮食，体重在短短一周内减少了30%。这项研究于5月21日在《自然》上在线出版，发现胱氨酸缺乏会破坏哺乳动物细胞用以将食物转化为能量的正常代谢途径，迫使动物快速燃烧脂肪储备，以徒劳地满足能量需求。
由纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员领导的这项研究揭示了细胞处理碳水化合物和脂肪等燃料（代谢）的关键细节，以及胱氨酸缺乏如何影响组织。实验表明，降低胱氨酸水平会导致一种名为辅酶A（CoA）的微小分子水平下降，这使得将碳水化合物和脂肪转化为能量的机制变得低效。
尽管CoA参与了超过100个中间代谢反应，并作为身体中4%酶的合作伙伴（辅因子），科学家们此前一直无法直接研究其功能。这是因为合成CoA有缺陷的小鼠通常活不过三周。这些发现首次详细说明了CoA如何影响成年小鼠的代谢。
“我们令人惊讶的发现表明，低胱氨酸水平通过激活一个相互关联的生物途径网络触发了我们实验小鼠的快速脂肪损失，”联合首席研究作者、纽约大学格罗斯曼医学院生物化学和分子药理学系朱莉·威尔逊·安德森教授Evgeny Nudler博士说，“尽管推动临床上的减重仍然是未来的重要任务，但我们现在对这项研究所揭示的代谢的深刻、基础方面感到十分兴奋。”Nudler博士补充道。
当前的发现并未立即提出减重的新方法，作者警告称，因为胱氨酸几乎存在于所有食物中。达到真正的无胱氨酸饮食将要求患者消耗一种特制的溶液，这对大多数人来说将是一个挑战。此外，由于胱氨酸参与了无数细胞途径，消除它——如通过抑制胱氨酸产生的药物——可能会使器官更容易受到日常毒素的影响，包括药物。
话虽如此，研究作者表示，值得考虑的是，水果、蔬菜和豆类的胱氨酸及其前体含硫氨基酸甲硫氨酸的含量远低于红肉。尽管早期研究将低硫氨基酸摄入与健康益处联系在一起，但这项研究澄清了这些益处仅仅是由于胱氨酸缺乏，而不是甲硫氨酸的限制。
“鉴于在小鼠中实现最大胱氨酸贫乏减重取决于饮食和基因缺失，今后我们可以在特定细胞或组织中恢复胱氨酸的生产，并确定每个在我们观察到的显著体重下降中的作用，”联合首席作者、纽约大学格罗斯曼医学院病理学系霍兰·L·和马丁·S·基梅尔分子免疫学教授Dan L. Littman博士说。“我们希望未来能够劫持这一过程的某些部分，以在不完全去除胱氨酸的情况下诱导人类类似的减重，”Littman博士补充道，他同样是霍华德·休斯医学研究所的研究员。
重叠机制
这项研究是首次检查移除胱氨酸或任何九种必需氨基酸的影响，必需氨基酸必须通过饮食获取，并且是构建身体绝大多数酶、组织和信号分子的必需成分。研究发现，从哺乳动物体内去除胱氨酸导致的体重损失远大于去除任何其他必需氨基酸。
具体而言，胱氨酸缺乏破坏了氧化磷酸化，这是产生三磷酸腺苷（ATP）的主要过程，ATP是作为细胞能量货币的分子。氧化磷酸化被认为是紧密依赖于CoA的。因此，糖源中间体分子（碳骨架）如丙酮酸、或酸、柠檬酸和α-酮戊二酸的使用效率下降，反而在尿液中丢失。作为回应，身体转向储存的脂质（脂肪）来产生能量。
此外，研究小组发现，胱氨酸限制激活了整合性应激反应（ISR），这是一种在应激情况下恢复细胞平衡的信号网络，以及氧化应激反应（OSR），该反应是由谷胱甘肽枯竭后较高水平的反应性氧种（ROS）触发的，谷胱甘肽是身体的主要抗氧化剂。ROS可以氧化（夺取电子）并损害敏感的细胞部件，如DNA。
值得注意的是，这种ISR和OSR的同时激活——之前仅在癌细胞中观察到——被证明也发生在胱氨酸限制组的小鼠正常组织中，两种应激反应相互强化。研究还表明，ISR和OSR在不依赖于CoA缺乏的情况下，增加了应激激素GDF15的产生，这有助于食物厌恶和乙酰辅酶A羧化酶的降解，后者是脂质合成中的关键酶。这进一步通过阻止体内脂肪储备的补充，加剧了研究小鼠的体重损失。
