SSRIs 增强了 T 细胞杀死癌细胞的能力，并抑制了小鼠和人类肿瘤模型中的肿瘤生长。
根据新的 UCLA 研究，一种广泛使用的抗抑郁药可能有助于免疫系统抗击癌症。
选择性 serotonin 再吸收抑制剂（SSRIs）显著增强了 T 细胞对抗癌症的能力，并抑制了多种癌症类型的小鼠和人类肿瘤模型中的肿瘤生长，研究结果发表在《Cell》上。
“结果表明，SSRIs 不仅让我们的脑袋更快乐，它们还让我们的 T 细胞更快乐——即使它们在与肿瘤作斗争，”新研究的主要作者及 UCLA Eli 和 Edythe Broad 再生医学与干细胞研究中心成员 Lili Yang 博士说。“这些药物已经安全广泛地用于治疗抑郁症几十年，因此将它们重新用于癌症治疗比开发全新的疗法要容易得多。”
根据 CDC 的数据，美国每八个成年人中就有一个服用抗抑郁药，而 SSRIs 是最常开处方的。这些药物以百忧解（Prozac）和西酞普兰（Celexa）等品牌出售，通过阻断称为 serotonin 转运体（SERT）的蛋白质的活动来增加神经递质 serotonin——被称为“大脑的快乐激素”的水平。
尽管 serotonin 在大脑中扮演的角色最为人所知，但它在全身的多个过程中的作用也至关重要，包括消化、代谢和免疫活动。
杨博士及其团队首次开始研究 serotonin 在抗癌中的作用，是在注意到从肿瘤中分离的免疫细胞具有更高水平的 serotonin 调节分子后。起初，他们专注于 MAO-A，这是一种分解 serotonin 和其他神经递质（包括去甲肾上腺素和多巴胺）的酶。
在 2021 年，他们报告称 T 细胞在识别肿瘤时会产生 MAO-A，从而使得它们更难与癌症作斗争。他们发现，使用 MAO 抑制剂（MAOIs）治疗黑色素瘤和结肠癌的小鼠能够帮助 T 细胞更有效地攻击肿瘤。
然而，由于 MAOIs 存在安全问题，包括严重的副作用以及与某些食物和药物的相互作用，团队将注意力转向另一种 serotonin 调节分子：SERT。
“与分解多种神经递质的 MAO-A 不同，SERT 只有一个工作——运送 serotonin，”研究的第一作者及杨实验室的高级研究科学家 Bo Li 博士解释道。“SERT 成为一个特别有吸引力的靶点，因为作用于它的药物——SSRIs——广泛使用，副作用极小。”
研究人员在代表黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和膀胱癌的小鼠和人类肿瘤模型中测试了 SSRIs。他们发现，SSRI 治疗通过减少平均肿瘤大小超过 50%，使得杀伤性 T 细胞在杀死癌细胞方面更为有效。
“SSRIs 通过增加对 serotonin 信号的获取，使得杀伤性 T 细胞在其他压抑的肿瘤环境中更快乐，重新激励它们与癌症作斗争和杀死癌细胞，”杨博士说，她还是微生物学、免疫学和分子遗传学的教授，以及 UCLA 健康 Jonsson 综合癌症中心的成员。
SSRIs 如何提高癌症治疗的有效性
团队还研究了将 SSRIs 与现有癌症治疗结合是否能改善治疗结果。他们在黑色素瘤和结肠癌的小鼠模型中测试了一种 SSRI 和抗 PD-1 抗体的组合——一种常见的免疫检查点抑制（ICB）疗法。ICB 疗法通过阻断通常抑制免疫细胞活动的免疫检查点分子，允许 T 细胞更有效地攻击肿瘤。
结果十分显著：组合治疗在所有接受治疗的小鼠中显著减少了肿瘤大小，甚至在一些病例中达到了完全缓解。
“免疫检查点阻断在不到 25% 的患者中有效，”杨实验室的研究生、研究的合著者 James Elsten-Brown 说。“如果像 SSRI 这样安全、普遍的药物能让这些疗法更有效，那将具有巨大的影响。”
为了确认这些发现，团队将调查真实世界中服用 SSRIs 的癌症患者是否有更好的治疗结果，特别是那些接受 ICB 疗法的患者。
“由于大约 20% 的癌症患者服用抗抑郁药——最常见的是 SSRIs——我们看到一个独特的机会，探索这些药物如何改善癌症结果，”杨博士说，她还是 Goodman-Luskin 微生物组中心和 Parker 癌症免疫治疗研究所的成员。“我们的目标是设计一项临床试验，以比较服用这些药物的癌症患者与不服用这些药物的患者之间的治疗结果。”
杨博士补充说，使用现有的 FDA 批准药物可以加快将新的癌症治疗带给患者的过程，使得这项研究特别有前景。
“研究估计，新的癌症治疗从实验室到临床的过程平均成本为 15 亿美元，”她说。“与估计的 3 亿美元用于重新利用 FDA 批准药物的成本相比，显而易见为什么这种方法潜力如此巨大。”
新识别的治疗策略由 UCLA 技术开发小组代表加州大学董事会提交的专利申请覆盖，杨博士和 Li 博士为共同发明人。
这项研究得到了国家卫生研究院、加州再生医学研究所、塔沃癌症研究基金会、UCLA Broad 干细胞研究中心玫瑰山基金创新者补助，以及 UCLA Jonsson 综合癌症中心和 Broad 干细胞研究中心 Ablon 学者奖的支持。
额外的 UCLA 作者包括：Miao Li、Enbo Zhu、Zhe Li、Yuning Chen、Elliot Kang、Feiyang Ma、Jennifer Chiang、Yan-Ruide Li、Yichen Zhu、Jie Huang、Audrey Fung、Quentin Scarborough、Robin Cadd、Jin J. Zhou、Arnold I. Chin 和 Matteo Pellegrini。
