一组科学家回答了细胞生物学中的一个长期问题，揭示了细胞主要能量货币ATP是如何运输到内质网（ER）的。能量运输的中断可能影响2型糖尿病、癌症和神经退行性疾病等疾病。该研究证实，转运蛋白SLC35B1是ATP进入内质网的关键通道。
一组科学家回答了细胞生物学中的一个长期问题，揭示了细胞主要能量货币ATP是如何运输到内质网（ER）的。能量运输的中断可能影响2型糖尿病、癌症和神经退行性疾病等疾病。该研究发表在Nature杂志上，证实转运蛋白SLC35B1是ATP进入内质网的关键通道。
这项研究由斯德哥尔摩大学生物化学教授David Drew领导，位于SciLifeLab，揭示了ATP如何使用转运蛋白SLC35B1进入内质网的第一结构和机制见解。内质网是细胞的主要“运输港”，负责包装蛋白质和脂质，检查其质量，并促进其在细胞内的运输。进行这些重要过程时，需要以ATP形式提供能量。
“尽管对内质网功能进行了数十年的研究，但关于ATP如何进入内质网内部的问题仍不清楚。通过确认SLC35B1作为转运蛋白，并用冷冻电子显微镜解析其结构，我们不仅回答了一个基本的生物学问题，还为治疗干预打开了新的机会，”David Drew说。
未来的药物开发
这些发现对人类健康具有广泛的意义。内质网功能的中断与2型糖尿病、癌症和神经退行性疾病等疾病相关，其中内质网压力和蛋白质错误折叠发挥着核心作用。现在有了详细的分子蓝图，SLC35B1成为未来药物开发的一个有前景的靶点。
“了解能量如何传递到内质网为我们提供了强有力的新方法来解决因内质网功能障碍引发的一系列疾病。调节SLC35B1的活性可能成为在疾病状态下恢复内质网平衡的新策略，”David Drew说。
大规模筛选
SLC35B1之前已被提出作为内质网的ATP转运蛋白（Nature Comms 9:3489），但缺乏生化和结构验证。关于其功能还存在其他相互矛盾的报道。与Giulio Superti-Furga实验室（奥地利CeMM）合作，针对所有SLC转运蛋白进行的大规模CRISPR/Cas9敲除筛选显示，SLC35B1是细胞生长的五个最重要转运蛋白之一，这与其提出的功能一致。
增大蛋白质尺寸
由Norimichi Nomura的团队（日本京都医科大学）产生的针对人类SLC35B1的抗体，对增大该蛋白质的尺寸至关重要，以便通过冷冻电子显微镜（cryo-EM）进行成像。然后，David Drew的团队利用SciLifeLab的冷冻电子显微镜平台可视化SLC35B1在多种构象中的状态，揭示了它如何识别和运输ATP进入内质网腔。结构数据还突出了参与ATP结合和运输的关键氨基酸残基，暗示了潜在的治疗靶点。
靶向疗法
该团队目前正在筛选调节SLC35B1功能的小分子，旨在开发靶向疗法，以在需要时增强或抑制ATP运输。
