由于墨西哥的水獺具有令人着迷的再生能力，能够重新生长完整的肢体和内脏器官，因此它成为研究再生的理想模型。科学家们现在发现了一种因子，可以告诉细胞要再生手臂的哪个部分——并利用它重新编程细胞在发育过程中的身份。这一率先突破对再生研究领域具有重要意义，并对组织工程，包括人类组织方面产生影响。该研究今天发表在《自然》杂志上。
生活在墨西哥城周围的一片浑浊湖泊中，周围是具有攻击性和食同类的邻居，水獺常常面临失去肢体的风险。幸运的是，失去的肢体可以在短短八周内重新生长并恢复功能。为了实现这一壮举，再生的身体部分必须“知道”它们在水獺体内的位置，以便为特定位置再生正确的结构。由Elly Tanaka及其团队在奥地利科学院分子生物技术研究所(IMBA)破解的这一长期寻找的代码，可以告诉细胞它们的位置，从而赋予身体部分其身份。5月21日在《自然》杂志上发表的研究表明，细胞如何“记住”其位置，并在受伤时启动横跨肢体一侧的信号，指示细胞再生与其位置相符的结构。
一旦再生开始，前部（拇指侧）的干细胞会表达信号因子FGF8，而后部（小指侧）的干细胞则表达Shh。这两个信号相互增强，指导细胞生长并形成再生手臂的模式——这是Tanaka实验室的早期发现。“我们不知道的是，哪些线索确保FGF8和Shh在再生过程中在肢体两侧被激活，这是决定位置信息的主机制。”研究的第一作者Leo Otsuki解释道。水獺拥有非常大且复杂的基因组，而其他模型生物所用的基因工具往往并不存在于水獺中。只有最近的分子工具进展，才使得科学家能够系统地寻找再生根源的信号线索。
研究人员惊讶地发现，即使在受伤之前，前部（拇指侧）和后部（小指侧）肢体的成分中也存在数百种不同的因子。但有一个基因非常突出：适当命名的Hand2仅在后部表达，而在前半部分完全不表达。“Hand2引起了我们的注意，因为它在正确的位置上作为位置信号得以表达。”Otsuki说。在发育和再生肢体的实验中，确认了Hand2在受伤后开启Shh的重要作用——证明了它在提供位置信息方面的核心角色。
科学家们提出了一种新的肢体再生模型，类似于广播信号：在完全发育的肢体中，只有后侧的细胞以低水平表达Hand2。这种Hand2表达保持了细胞“处于小指区域”的稳定记忆。在受伤时，这些细胞会将Hand2表达提升到更高水平，从而激活一组表达Hand2的细胞中的Shh信号。接近Shh源的Shh细胞随后在后部身份的细胞形式中再生；远离Shh信号的细胞则再生为前部细胞。一旦肢体完全再生，细胞又会低水平表达Hand2，从而确保它们的位置信息的稳定记忆为下一个伤害和再生循环做好准备。这些发现首次能够解释，如何在受伤后重新激活先前存在的位置信息信号以反复诱导正确的模式形成。
这一发现通过在Tanaka实验室开发的基因操控和细胞追踪工具得以实现，对整个再生领域来说是一次重大突破。“我们发现了一种比我们预期的更灵活的再生模型，这真的很令人兴奋。我们的模型预测我们能够利用Shh信号广播将细胞从前部身份切换到后部身份。”Otsuki解释道。
实际上，当研究人员将来自手臂拇指侧的细胞放置到小指侧时，这些拇指细胞在进入Shh‘广播’范围后，能够像小指细胞那样再生和表现。“我们能够重新编程前部的细胞并改变它们的身份。”
改变细胞身份的能力对组织工程和再生治疗具有巨大的潜力。这个概念——本质上是“重新编程”细胞以改变其功能——可能使科学家能够改变体内不同部位的细胞。“能够转换受伤后剩下的细胞并改变它们的功能，对再生治疗的应用至关重要。”Otsuki指出。“这也增强了我们处理类器官和工程组织的能力：我们现在知道信号可以改变细胞身份并改变其再生输出。利用这些信号可能允许我们推动细胞超越其正常的生物学极限。”这可能使它们承担完全不同的角色——对于医学创新来说，这是一个令人期待的前景。
发现水獺依赖Hand2-Shh信号通路进行肢体再生尤为值得期待。“这些基因在人类中也存在，而水獺在成年生活中重用这个信号电路来再生肢体的事实令人兴奋。这表明，如果人类肢体中也存在类似的记忆，科学家们或许有一天能够针对它们以解锁新的再生能力。”Elly Tanaka说。此外，通过在通常不活跃的区域，比如肢体前半部分表达这个基因，它可以引导细胞从头开始启动肢体形成。“这个发现让人们对这样的乐观充满希望，凭借Hand2表达以及来自水獺模型的其他见解，我们或许最终能够在哺乳动物中再生肢体。”Tanaka补充道。“这样的进展给再生医学领域带来了希望。”
