一项新的研究表明，APOE2如何具有保护作用，而APOE4如何通过调节大脑免疫细胞增加疾病风险。
今天发表在《自然通讯》上的一项新研究，提供了APOE亚型如何在阿尔茨海默病中差异性影响人类小胶质细胞功能的线索。该研究由伦敦国王学院英国痴呆症研究所的萨拉·马尔齐博士和基蒂·墨菲博士领导，强调了基于APOE基因型的新靶向干预的必要性。
阿尔茨海默病是英国最常见的痴呆症原因，影响65岁以上每14个人中的1人。阿尔茨海默病在病理上以淀粉样斑块和tau缠结形式的蛋白质积累为特征。
载脂蛋白E（APOE）基因是阿尔茨海默病的一个主要遗传风险因素。APOE蛋白有三种不同的版本：APOE2、APOE3和APOE4。虽然APOE4增加了发展阿尔茨海默病的风险，但APOE2则与较低的风险相关。然而，这些亚型如何导致截然不同的风险特征仍然不太清楚。
在这项研究中，研究人员考察了小胶质细胞中的APOE，小胶质细胞是大脑的免疫细胞，已知在阿尔茨海默病中发挥作用。由于三种APOE版本在进化上是人类特有的，因此无法直接在小鼠大脑中进行研究，这为在实验室环境中研究它们带来了挑战。
为了解决这一问题，研究人员开发了一种人类“异种移植模型”。在这个模型中，人类小胶质细胞是从干细胞中生长的，经过操控以表达不同的APOE版本，然后移植到已经形成淀粉样斑块的小鼠大脑中。然后对小胶质细胞进行分离并分析其基因表达（使用一种称为转录组学的技术）以及其染色质可及性（DNA对基因表达的可及性）。
研究人员发现小胶质细胞的转录组和染色质景观发生了广泛变化，取决于所表达的APOE亚型。在比较APOE2和APOE4小胶质细胞时，观察到了最大的差异。
在APOE4小胶质细胞中，研究人员观察到细胞因子（参与免疫调节的信号分子）产生增加。他们还观察到小胶质细胞的迁移和转变为保护状态的能力减弱。此外，小胶质细胞在吞噬作用上的效果也变得较差，吞噬作用是它们消化和清除诸如碎屑和病原体等颗粒的过程。
相反，APOE2小胶质细胞表现出促进小胶质细胞增殖和迁移的各种基因表达增加，以及炎性免疫反应的降低。此外，APOE2小胶质细胞还显示出维生素D受体的DNA结合增加。维生素D的低水平与阿尔茨海默病的发生率较高相关。
该研究强调小胶质细胞对淀粉样病理的反应在不同APOE版本之间差异显著。这个发现凸显了考虑遗传风险因素和小胶质细胞状态之间相互作用在疾病进展中的重要性。该研究还强调了维生素D受体的潜在作用，为治疗探索提供了新的途径。
伦敦国王学院神经科学高级讲师、该研究的第一作者萨拉·马尔齐博士表示：“我们的发现强调了遗传、表观遗传和环境因素之间存在复杂的相互作用，这些因素影响阿尔茨海默病中小胶质细胞的反应。我们发现比较表达同一基因不同亚型的小胶质细胞时，差异显著。我们的研究表明，表达风险增加的APOE4变体的小胶质细胞在调动保护性小胶质细胞功能（包括细胞迁移、吞噬作用和抗炎信号）方面并不有效。这凸显了根据APOE基因型进行靶向干预的必要性。”
