科学家发现了肝细胞之间相互沟通的新方式，这可能用于治疗纤维化。肝脏在过滤血液、分解毒素和消化脂肪方面起着至关重要的作用。它还会产生胶原蛋白以帮助修复受损细胞。然而，当肝脏因过量脂肪积累引起的慢性炎症受损时，会产生过多的胶原蛋白，从而导致一种称为代谢功能障碍相关脂肪肝炎（MASH）的病症。在晚期，MASH可能会进展为肝硬化、肝癌和与肝脏相关的死亡。负责在肝脏中生产胶原蛋白的细胞称为肝星状细胞。肝星状细胞（HSC）是加利福尼亚大学圣地亚哥分校科学家最近在《细胞代谢》上发表的一项研究的焦点。研究人员深入探讨了这些细胞的激活过程，并发现了一个由三个组成部分组成的核内信号通路，其作用类似于一种警察监督其他警察的系统。
在健康的肝脏中，通路中的第一种分子抑制第二种分子，而第二种分子又抑制负责激活生产胶原蛋白基因的分子。当第一种分子减少时，第二种和第三种分子的抑制消失，导致胶原蛋白生产的刺激。研究人员创建了一小段RNA来测试此信号通路，称为抗sense寡核苷酸（ASO）。ASO在确认通路的行为以及防止肝纤维化上非常有效，肝纤维化是指肝脏中的胶原蛋白过多，并且没有引起任何副作用。研究人员目前正在与制药和生物技术公司洽谈，将ASO许可作为一种潜在治疗方法。“虽然通路中的所有分子都已知，但它们之间的相互作用却并不清楚。我们能够将这个通路拼凑起来，并展示这个细胞内过程中的每一步，”研究人员表示。
该研究侧重于一个信号模块及其对肝纤维化的潜在影响。加州大学圣地亚哥分校健康科学的内科教授杰罗ld·奥雷夫斯基表示，研究中发现的ASO具有阻止肝纤维化的能力。科学家们利用类器官进行研究，这是一种由三种类型的肝细胞制成的小肝脏复制品，并喂以脂肪酸、果糖和糖的混合物。他们的发现表明，在正常肝脏中，一种名为TM7SF3的蛋白质抑制一种称为hnRNPU的剪接因子，后者阻止在TEAD1的信使RNA（mRNA）中去除抑制外显子，TEAD1是负责控制胶原蛋白生产基因的转录因子。这个被称为外显子5的抑制外显子阻止TEAD1激活胶原蛋白生产基因。
在喂以MASH的类器官中，TM7SF3水平降低，从而导致对剪接因子的抑制丧失。因此，活跃的剪接因子从转录因子中去除了抑制外显子，从而导致胶原蛋白生产基因的激活。这个过程被称为可变剪接。
在进一步的研究中，他们开发了一种ASO，以防止hnRNPU剪接出抑制外显子。ASO阻止了剪接因子与TEAD mRNA结合，因此它无法最终剪接掉它。与ASO处理的MASH小鼠大多表现为不活跃的TEAD，从而导致胶原蛋白生产和纤维化的缺乏。正如论文的第一作者、医学助理项目科学家罗伊·艾萨克博士所述，这些发现证明了可变剪接在影响纤维性肝病发展中的重要作用。当以静脉注射方式给予ASO时，他们可以到达全身的所有细胞，而不仅仅是目标细胞。偶然间，研究人员发现，在肝脏中，这一hnRNPU机制仅在星状细胞中起作用。这使得他们的ASO非常有效和特异，成为良好药物设计的完美范例。
根据奥雷夫斯基的说法，美国有25%的人口患有MASH。虽然科学家的ASO可能是一个有希望的治疗方法，但获得FDA批准需要进行大型临床试验，可能花费高达十亿美元。
奥雷夫斯基和他的团队还识别出一种较少见的疾病，称为原发性硬化性胆管炎（PSC）。这种疾病相对少见，常常致命，到目前为止，尚无有效的治疗可用。然而，当科学家们在一个模型小鼠中测试他们的ASO时，发现ASO能够显著阻止疾病的进展。奥雷夫斯基博士提到：“获得PSC的FDA批准比获得MASH的要更可行，因此我们当前正在与生物技术和制药公司讨论将ASO许可用于PSC。”
