脊髓小脑共济失调症4是一种严重的进行性运动障碍，可能在十几岁末期开始。由犹他大学研究人员领导的多国研究团队最终确定了导致该疾病的基因变异。这一发现为受影响的家庭提供了急需的答案，并为未来的治疗铺平了道路。
未来的治疗。
许多家庭将脊髓小脑共济失调症4（SCA4）视为一项挑战。这种罕见的进行性神经疾病对患者及其家庭造成严重影响。对于大多数人来说，第一个迹象是行走和平衡困难，随着时间的推移，情况恶化。症状通常在一个人的四十或五十岁时开始，但最早可以在十几岁末期就出现。目前没有治疗方法，直到最近，病因仍然未知。
经过25年的不确定性，由斯特凡·普尔斯特博士领导的多国研究提供了该状况的新见解。
普尔斯特教授是神经学的系主任，K·帕蒂·菲格罗亚是犹他大学斯宾塞·福克斯·埃克尔斯医学院神经学项目经理，他们成功识别了导致SCA4的基因差异。这一发现为受疾病影响的家庭提供了解答，并为潜在的未来治疗铺平了道路。这些发现已发表在同行评审的期刊《自然遗传学》上。
解开基因之谜
SCA4的遗传模式早已表明该病具有遗传性，之前的研究将负责的基因定位到一个特定的染色体区域。然而，该区域的复杂程度超出了预期。由于其大量的重复片段类似于其他染色体的部分，其异常的化学成分导致大多数基因测试失败，因此对科学家来说检查这个区域极具挑战性。
为了鉴定导致SCA4的突变，菲格罗亚和普尔斯特与他们的研究团队利用了最近开发的先进测序技术。通过比较来自多个犹他家庭的受影响和未受影响个体的DNA，他们发现SCA4患者的一个名为ZFHX3的基因中有一个异常长的部分，其中包含一串过长的重复DNA。
具有额外长部分的人类细胞被孤立。ZFHX3的扩展版本表明细胞具有疾病的迹象，因其似乎在有效回收蛋白质方面遇到困难，并且其中一些细胞有聚集在一起的蛋白质团块。
“这种突变是有害的扩展重复，我们认为它会干扰细胞处理未折叠或错误折叠蛋白质的过程，”普尔斯特解释道，作为研究的高级作者。健康细胞会不断分解功能失常的蛋白质。通过使用SCA4患者的细胞，团队演示了导致SCA4的突变以一种可能损害神经细胞的方式妨碍了细胞的蛋白质回收机制。
对未来的希望
有趣的是，似乎另一种类型的共济失调症，SCA2，也出现了类似的趋势，该病也会干扰蛋白质回收过程。研究人员目前正在进行临床试验，测试针对SCA2的潜在治疗。两种病症之间的相似性表明，治疗也可能对SCA4患者有益。
根据普尔斯特的说法，识别导致SCA4的基因突变对于开发改善的治疗至关重要。“真正改善遗传疾病患者生活的关键是确定根本原因。我们现在可以针对这个……突变可能在不同层面产生潜在影响。”
然而，尽管开发治疗需要很长时间，但仅仅知道疾病的原因对于受SCA4影响的家庭来说可能是极其宝贵的，正如该研究的第一作者菲格罗亚所说。受影响家庭中的个体可以确定他们是否携带导致疾病的基因突变，这有助于指导诸如家庭规划等生活决策。“他们可以进行检测并获得答案，无论是阳性还是阴性，”菲格罗亚解释道。
研究人员强调，如果没有SCA4患者的慷慨支持，他们的发现是不可能实现的。研究人员能够比较受影响与未受影响个体的DNA，得益于那些分享家庭记录和生物样本的家庭。菲格罗亚对那些不仅向研究人员敞开家园而且分享他们历史的家庭表示感谢。这些家庭记录详细到足以让研究人员追溯该疾病在犹他州的历史根源，可以追溯到19世纪40年代定居盐湖谷的一对开拓者夫妇。
菲格罗亚表示，在遇到如此多受该疾病影响的家庭后，研究SCA4已成为她的个人使命。自2010年起，菲格罗亚直接从事SCA4的研究，始于第一个家庭找到她。当你拜访他们的家并了解他们时，他们不再仅仅是试管中的样本。这些是你每天都要接触到的个体……你不能仅仅抽离自己。这不仅仅是科学研究。这是某个人的生活。”
本研究与图宾根大学、吕贝克大学、基尔大学、汉堡-埃彭多夫大学医院以及纽约州奥尔巴尼的退伍军人管理局医疗中心的学者进行了合作。
该研究得到了美国国立卫生研究院国家神经疾病和中风研究所的资助，拨款编号R35127253，以及德国研究基金会资助的INST 37/1049-1。
