在创建有效的HIV疫苗的漫长斗争中，科学家们取得了重大进展。一项新的研究表明，一系列疫苗能够促使免疫系统产生强力抗体，这些抗体能够阻止广泛的HIV病毒株，包括那些通常最难以防止的病毒株。
公布在《免疫》杂志上的这项研究于2025年5月7日发表，研究由斯克里普斯研究所和瑞典卡罗林斯卡学院的科学家合作进行。研究结果强有力地表明，广泛中和抗体（bNAbs）——长期以来被视为HIV疫苗接种的一个关键目标——可以成功诱导非人灵长类动物体内产生。这项研究还指出了HIV刺突蛋白上的一个新靶点，未来的抗体可能能够成功结合并阻止病毒。
“这项工作不同之处在于，我们不仅看到了有希望的初步反应，还实际分离出了功能性广泛中和抗体，并确切地找到了它们在病毒表面结合的位置，”该研究的资深作者、斯克里普斯研究所免疫学与微生物学系教授理查德·怀亚特说。“这告诉我们的不仅是这种方法有效，而且还特别说明了它有效的原因。”
由于HIV迅速突变，实际上在全球人类体内循环着数百万种不同的病毒株，科学家们将研究重点放在创造能够刺激身体同时产生多种病毒株识别的bNAbs的疫苗上。虽然一些人在暴露于HIV后会自发产生bNAbs，但制造能够可靠诱导非人灵长类动物或人类产生bNAbs的疫苗一直是个挑战。
**两阶段策略**
在新研究中，怀亚特和他的团队首先设计了一种HIV刺突蛋白的模拟物——HIV机器中一个关键部分，抗体通过该结构阻止感染。与早期设计不同，新的“刺突模仿物”在注射后不会分解，并且与HIV刺突蛋白结构非常相似。
然后，研究小组转向了一种两阶段的疫苗接种策略。首先，使用一种缺少关键糖分子的刺突模拟物来给免疫系统打预防针，这些糖分子通常覆盖在蛋白质表面，使其更难被识别。这有助于暴露刺突蛋白的一个关键保守区域：CD4结合位点，刺突蛋白在此处附着于人类免疫细胞。
在对接种疫苗的两次连续注射后，接下来进行了五次增强剂接种，每次相隔约十二周。这一系列来自不同HIV病毒株的刺突蛋白增强剂——现如今带有糖衣——重新训练了免疫系统，使其能够识别同一区域，即使该区域部分隐藏。
研究人员表示，疫苗的有序序列是成功的关键。“我们并不是随意接种疫苗，”斯克里普斯研究所的高级员工科学家哈维尔·古埃纳加说，他也是这项新论文的共同第一作者。“这是一种理性、以结构为导向的方法，旨在诱发正确类型的抗体。”
**令人鼓舞的结果**
这种方法取得了成功。多个接种了疫苗的动物模型产生了能够中和“二级”HIV病毒株的抗体，这些病毒株是最难以阻止的。在一个动物模型中，研究人员分离出了一组名为LJF-0034的抗体，能够中和全球84种HIV病毒株中的近70%。
“看到疫苗在非人灵长类动物中产生如此广泛的效果令人非常兴奋，”该研究的共同第一作者、高级员工科学家施瑞达·贝尔说。“这并不仅仅是一时的结果。我们在多个动物中看到了针对该位点的反应。”
随后，团队展示了类似LJF-0034的抗体与病毒上一个之前未描述的位点结合，连接了刺突蛋白的两个部分。未来的研究可以帮助指导开发更多针对这一新型有前景位点的疫苗。怀亚特表示，他的团队希望优化疫苗，使其能够在更多受试者中可靠地诱导类似LJF-0034的反应。
最终，有效的HIV疫苗方案可能会包括组合不同的疫苗，从而产生各种bNAbs，协同作用。
“这距离最终疫苗还有很远，”怀亚特说。“但拥有一个新的、高效的靶点是令人非常兴奋的，这将有助于指导我们未来的努力。”
本研究中使用的一个疫苗候选者已经在进行一期临床试验，初步结果预计很快会公布。在该试验中，人类参与者接收了在本研究中用作预防疫苗的相同刺突蛋白（缺少糖分子）。
除了怀亚特、贝尔和古埃纳加，该研究的作者还有：斯克里普斯研究所的理查德·威尔逊、乔斯林·克拉夫、埃斯梅拉达·D·道尔、加布里埃尔·奥佐罗夫斯基、林晓赫、莱赫·M·塞沃尔、李问欣、张诗宇、伊恩·A·威尔逊、安德鲁·B·沃德；卡罗林斯卡学术医院的法比安-亚历山大·施莱希、莫妮卡·阿多里、哈奎因·卡斯特罗·多皮科、马克·切尔尼谢夫、阿尔玛·特雷西亚·科特格里夫、马尔科·曼多莱西、马丁·科尔科兰和古尼拉·B·卡尔森·赫德斯塔姆；国家过敏和传染病研究所的Sijy O’Dell和Nicole A. Doria-Rose；埃默里大学的布兰登·S·希利、德鲁克·林、凡妮莎·R·路易斯、黛安·卡纳森和圭多·西尔维斯特里；以及麻省理工学院的埃拉娜·本-阿基瓦和达雷尔·J·欧文。
本研究得到了HIVRAD（P01 AI104722、P01 AI157299、P01 AI124337）、斯克里普斯CHAVD（UM1 AI144462）、詹姆斯·B·彭德尔顿信托、瑞典研究委员会（2017-00968）和埃默里国家灵长类动物研究中心（ORIP/ODP51OD011132、U42PDP11023）的资金支持。
