肝脏具有独特的结构，尤其是在细胞的层面上。肝细胞是主要的肝脏细胞，它们将胆汁释放到名为胆小管的微小通道中，这些通道最终排入肝脏门周区域的胆管。当这种胆汁引流系统受到干扰时，会导致肝脏损伤和疾病。由于这种独特的结构，肝脏疾病的研究受到限制，缺乏能够准确显示疾病进展的实验室培养模型，因为在培养皿中重建肝脏复杂结构和细胞相互作用具有挑战性。现有的组织衍生肝脏类器官模型仅包含一种细胞类型，无法复制复杂的细胞组成和组织结构，例如肝脏门周区域。
肝脏具有独特的结构，尤其是在细胞的层面上。肝细胞是主要的肝脏细胞，它们将胆汁释放到名为胆小管的微小通道中，这些通道最终排入肝脏门周区域的胆管。当这种胆汁引流系统受到干扰时，会导致肝脏损伤和疾病。由于这种独特的结构，肝脏疾病的研究受到限制，缺乏能够准确显示疾病进展的实验室培养模型，因为在培养皿中重建肝脏复杂结构和细胞相互作用具有挑战性。现有的组织衍生肝脏类器官模型仅包含一种细胞类型，无法复制复杂的细胞组成和组织结构，例如肝脏门周区域。
关键点：
新型组织衍生类器官模型：一种新一代类器官模型，由三种肝细胞类型组成——成人肝细胞、胆管细胞和肝间质细胞——重建肝脏门周区域。
类器官功能性：这些复杂的类器官或组装体是功能性的，因其准确的组织结构复刻而不断将胆汁从胆小管排入胆管，类似于真实的肝脏结构。
肝病建模：该肝脏模型重建了肝脏门周区域的结构，能够模拟胆汁淤积性肝损伤和胆道纤维化的各个方面，并能展示不同肝细胞类型如何对肝病产生影响。
未来愿景：这些门周肝脏模型未来可以用于研究肝病的分子和细胞机制。一旦转化为人类细胞，它们可能有助于在更生理相关的背景下进行药物有效性和毒性研究。
德国德累斯顿马克斯·普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所（MPI-CBG）的主任Meritxell Huch的研究小组在一项2021年的先前研究中开始解决这一问题（门周间质和导管上皮之间的动态细胞接触作为肝细胞增殖的滑调器，Cordero-Espinoza, Lucía等，Cell Stem Cell，卷28，第11期），研究人员开发了一种由两种细胞类型——胆管细胞和间质细胞组成的肝脏类器官，能够模拟细胞间相互作用和细胞排列，但仍然缺乏其他门周细胞类型——最重要的是肝细胞，即构成肝脏大部分质量的细胞。
创建新一代类器官模型
在目前这项发表于《自然》杂志的研究中，Meritxell Huch的研究小组与来自Marino Zerial和Heather Harrington的团队合作，成功开发了一种新一代类器官模型，他们将其命名为“门周组装体”。该组装体包含了成人胆管细胞和肝间质细胞（如之前的模型），但现在还额外包括肝细胞，后者是成人肝脏的主要功能细胞。该模型结合了不同的细胞，按步骤组装起来，可以类比为乐高玩具。
“我们的组装体重建了肝脏门周区域，能够模拟胆汁淤积性肝损伤和胆道纤维化的各个方面。我们特别选择这个区域，因为它在胆汁运输中起着关键作用，并且在肝病中当负责胆汁运输的细胞连接被阻断时常常会受到干扰，”第一作者之一、Huch研究组的博士后研究员Anna Dowbaj说道，并于2025年6月被任命为慕尼黑工业大学（TUM）的助理教授。
“为了实现我们的目标，我们首先创建了仅由肝细胞组成的类器官，这些肝细胞形成了能够运作的胆汁通道，并保持了真实肝细胞的一些关键特征。随后，我们添加了胆管细胞和成纤维细胞以构建门周组装体。我们的肝脏模型就像真实的肝脏组织一样，能将胆汁从肝细胞内部输送到胆管中，这表明我们成功复制了不同肝细胞之间的相互作用，”该研究的另一位第一作者、Huch研究组的博士生Aleksandra Sljukic解释道。
通过操纵间质细胞的数量，研究人员能够触发类似于肝纤维化的反应。他们还能够展示该模型可以用于通过混合正常和突变细胞或关闭基因来研究特定基因在肝病中的作用。
利用拓扑数据分析，Heather Harrington和她在牛津大学的同事对组装体的形状进行了分类，发现某些形状与更好的肝脏功能在时间上的相关性。
研究肝病与未来愿景
负责监督该研究的Meritxell Huch总结道：“我们很高兴能够创建一个首次结合门周间质、胆管细胞和肝细胞的门周组装体模型。尽管仍缺少一些细胞，即内皮细胞和免疫细胞，但该模型在组织培养皿的尺度上准确捕捉了肝脏门周区域的细胞和结构建筑。此外，其模块化特性使其在实验室中易于研究、处理和操作。我们的肝脏组装体是首个可以用来研究胆汁流动、胆管损伤以及不同肝细胞如何对疾病产生影响的全能实验室模型。”
Meritxell Huch继续说道：“我们设想我们的门周肝脏模型最终可以用于研究疾病机制。一旦转化为人类细胞，它可能成为从药物筛选中利用的2D模型向更生理相关的3D模型转变，以研究药物有效性和毒性的一种方法。”
