约翰霍普金斯医学院的科学家发现一种名为mAb43的药物可能能够预防和逆转小鼠临床1型糖尿病的发生，甚至在某些情况下延长它们的寿命。他们认为这种实验性的单克隆抗体药物是独特的，因为它直接靶向胰腺中产生胰岛素的β细胞，并专门设计来保护它们。研究人员相信，该药物能够靶向特定细胞的能力可能使其在对人类长期使用时副作用最小化。单克隆抗体是通过克隆动物或人类细胞系生产的。该发现在线发表，并在《糖尿病》杂志的5月刊中发布，表明1型糖尿病的新治疗潜力。这种自身免疫性疾病影响大约200万名美国儿童和成人，目前没有治愈或预防的方法。与2型糖尿病不同，2型糖尿病由于胰腺产生的胰岛素不足，而1型糖尿病的特征是免疫系统攻击身体自身的细胞。1型糖尿病患者的胰腺不产生胰岛素，因为免疫系统攻击负责其产生的细胞。这种缺乏胰岛素干扰了身体调节血糖水平的能力。约翰霍普金斯大学医学院生理学副教授、研究团队负责人达克斯·傅解释说，1型糖尿病患者需要终身接受胰岛素注射，如果症状未得到妥善管理，可能会出现中风和视力问题等并发症。傅还表示，mAb43靶向β细胞表面特定的蛋白质，这些β细胞聚集在胰岛素小岛中。该药物专门为此目的设计。研究人员开发了一个保护屏障，以隐藏β细胞不受免疫系统的攻击。他们使用了小鼠版本的单克隆抗体，并计划创造一个人源化版本进行人类测试。
在他们的研究中，研究人员通过静脉注射每周给64只非肥胖型糖尿病倾向小鼠注射mAb43。经过35周，所有小鼠没有显示出糖尿病的迹象。只有一只小鼠暂时出现了糖尿病，但在35周后康复。这只小鼠在接受抗体之前已有早期糖尿病的迹象。研究人员推迟对五只倾向糖尿病的小鼠给予每周的mAb43剂量，直到它们14周大，然后继续给药并监测长达75周。根据研究人员的说法，在五只小鼠中，只有一只发展为糖尿病，但没有发现不良事件。
在早期给予mAb43的小鼠实验中，与未接受药物的对照组小鼠（大约生存18-40周）相比，这些小鼠在整个75周的监测期内存活下来。
随后，研究人员，包括博士后研究员德威·卡西纳森和郑国，进一步检查那些接受mAb43的小鼠，利用一种名为Ki67的生物标志物确定β细胞是否在胰腺中繁殖。研究人员观察到，抗体治疗后，免疫细胞从β细胞中撤退，导致该区域炎症减少。此外，β细胞开始缓慢再生。
卡西纳森表示：“mAb43与胰岛素治疗结合的潜力在于，随着β细胞的再生，逐渐减少对胰岛素的需求，最终消除对胰岛素补充以控制血糖水平的必要性。”
研究团队发现，mAb43专门靶向β细胞，可能对再生过程产生积极影响。胰腺细胞中约有1%至2%是β细胞。
在2022年，美国食品药品监督管理局批准了单克隆抗体药物teplizumab。Teplizumab通过结合T细胞，减少其对胰岛素产生的β细胞的有害影响。研究表明，该药物可以将3期1型糖尿病的发病延迟约两年。这个延迟为被诊断为糖尿病的幼儿提供了成熟以及学习如何管理终身胰岛素注射和饮食限制的机会。
“mAb43可能具有比teplizumab更长的使用持续时间，可能会更长时间地延迟糖尿病的发病，从而有可能从根本上预防该疾病。”傅说：“只要施用，抗体就展现出希望。”
“我们正在致力于创建一个更类似人类的抗体版本，并进行临床试验，以测试其在预防1型糖尿病中的有效性，以及是否具有任何意外副作用。” 郑国说。
参与这项研究的其他研究人员还有约翰霍普金斯大学的迪伦·萨尔弗、G·威廉·黄和玛丽亚·戈尔森；马里兰大学的舒美·云；科罗拉多大学的阿隆·米歇尔斯和余丽平；以及约翰霍普金斯儿童医院的昌丹·索纳和马修·波伊。
该研究部分由国家卫生研究院资助。以下研究项目由国家卫生研究院支持（R01DK125746，P30DK116073，R01DK110183，R01 DK135688和RO1DK084171）。
期刊参考：
- 德威·卡西纳森，郑国，迪伦·C·萨尔弗，G·威廉·黄，舒美·云，阿隆·W·米歇尔斯，余丽平，昌丹·索纳，马修·N·波伊，玛丽亚·L·戈尔森，达克斯·傅。 细胞表面ZnT8抗体预防和逆转小鼠自身免疫糖尿病。 糖尿病，2024；73（5）：806 DOI：10.2337/db23-0568
