斯坦福医学院的研究人员发现，一种之前被忽视的免疫细胞——间质巨噬细胞实际上是对SARS-CoV-2感染最敏感的细胞，而该病毒是导致COVID-19的原因。这一意外发现对重症COVID-19的预防和治疗具有重要意义。病毒通过一种意外的途径进入这些脆弱的细胞，可能会导致重要的医学后果。研究人员发现，间质巨噬细胞位于肺部深处，负责保护器官免受病毒、细菌、真菌和尘埃颗粒的侵害，是对SARS-CoV-2感染最脆弱的细胞。这项研究将在4月10日发布于《实验医学杂志》（Journal of Experimental Medicine）上，显示这些细胞在感染SARS-CoV-2后可以从保护性转变为潜在致命的状态。被感染的巨噬细胞也可以转变为病毒产生者，并释放引发炎症和瘢痕组织的化学信号，这可能导致肺炎，并损害肺部，甚至使病毒和这些强效物质逃离肺部，造成全身损害。
这些意外的发现建议了新的策略，以防止SARS-CoV-2感染发展为危及生命的疾病。它们也可能有助于解释为什么针对重症COVID的单克隆抗体效果不佳，而且仅在感染初期的细胞仍在感染时才有效。
在途经上呼吸道前往肺部时发现了该病毒，但尚未沉积在肺组织中。
关于病毒的新发现
“我们对病毒在人体肺部复制的几种错误假设进行了挑战，”感染病学和微生物学及免疫学教授凯瑟琳·布里希（Catherine Blish）博士表示，同时她也是乔治·E·和露西·贝克（George E. and Lucy Becker）医学教授和基础与转化研究副院长。
布里希与马克·克拉斯诺（Mark Krasnow）博士共同撰写了这项研究，克拉斯诺是生物化学的保罗与米尔德里德·伯格（Paul and Mildred Berg）教授，也是维拉·莫尔顿·瓦（Vera Moulton Wa）的执行主任。肺脏血管疾病中心指出，病毒感染间质巨噬细胞，导致大规模的炎症反应，这可能淹没肺部并将感染和炎症传播至其他器官。根据克拉斯诺的说法，阻止这个步骤可能是重大的治疗进展。然而，病毒进入这些细胞的方法很不寻常，药物开发者尚未学习到有效阻断的手段。这一替代机制需要药物开发的新关注。这一信息发表在《自然》上。2020年初，克拉斯诺和他的同事，包括当时的研究生凯尔·特拉瓦格林（Kyle Travaglini）博士（也是新研究的共同首作者之一），描述了他们为分离新鲜人类肺而开发的一种方法。他们能够将细胞彼此分离，并根据其活跃基因和活性水平对其进行单独表征。利用这种方法，克拉斯诺实验室及其合作伙伴识别出50多种不同的细胞类型，创建了健康肺细胞的图谱。
“我们刚完成这个图谱时，COVID-19大流行就爆发了，”克拉斯诺说。随后不久，他得知布里希和阿尔琼·拉斯塔吉（Arjun Rustagi）博士（她是另一个主要共同作者）正在构建一个超安全的设施，以培养SARS-CoV-2并感染细胞。
这导致了合作。克拉斯诺、布里希及其团队获得了来自七名手术患者和五名已故肺脏捐赠者的新鲜健康肺组织，这些肺属于不适合移植的原因，且没有病毒感染。在用SARS-CoV-2感染肺组织并等待一到三天以便感染扩散后，他们分离并识别出细胞。为了创建一个感染肺细胞的地图，类似于克拉斯诺团队为健康肺细胞所制作的，科学家们在感染的肺组织中观察到了大部分相同的细胞类型。这使他们能够比较健康和SARS-CoV-2感染的相同类型的肺细胞，并分析它们的差异。他们的目标是确定病毒针对哪些细胞，病毒在被感染细胞内复制的难易程度，以及与健康细胞相比，感染细胞中哪些基因被激活或失活。他们能够为识别出的众多细胞类型完成这一过程。
实验非常简单，研究人员认为他们知道该期待什么，“克拉斯诺解释道。“但结果令人惊讶。”
人们一直认为肺部对SARS-CoV-2感染最敏感的细胞是肺泡二型细胞（alveolar type 2 cells）。这是因为这些细胞以及许多其他器官中的许多细胞类型，包括心脏和肠道，其表面上有高浓度的分子ACE2。SARS-CoV-2能够绑定ACE2并加以操控，从而使病毒进入细胞。
科学家们发现，肺泡二型细胞对SARS-CoV-2有一定的敏感性，但最常被感染的细胞类型是两种巨噬细胞。这些巨噬细胞的名称源于希腊语，意为“大吃者”，它们在体内扮演重要角色，吞噬我们呼吸空气中的外来颗粒，如灰尘、孢子、细菌和病毒。
病毒工厂
气道
通往我们肺部的气道结束于许多微小的肺泡，这些肺泡是薄壁的气囊，周围有众多毛细血管。这个区域称为间质，在这里，空气中的氧气进入血液，然后通过循环系统运输到全身。
有两种与肺相关的巨噬细胞对SARS-CoV-2敏感，并且它们位于不同的区域。肺泡巨噬细胞位于肺泡内的气体空间中。当被感染时，这些细胞以缓慢的速度产生并释放病毒后代，但它们仍然保持其功能和弹性。肺泡巨噬细胞的正常功能可能通过孵化和产生新的病毒颗粒来帮助SARS-CoV-2的扩散，使其能够逃离并穿透围绕肺泡的细胞层。另一种细胞，间质巨噬细胞，同样容易受到SARS-CoV-2的感染，并在氧气与红细胞相遇的肺泡远端巡逻。如果一个病毒颗粒成功地躲避了肺泡巨噬细胞并穿透围绕肺泡的细胞，则会危及肺部。
但在间质巨噬细胞的情况下，它们通常做好了保护身体的准备。然而，当它们遭遇SARS-CoV-2时，病毒却感染了它们，而不是被它们消灭。
一旦被感染，间质巨噬细胞就会被压倒，因为病毒控制并劫持了细胞的蛋白质和核酸生产。这导致细胞边界的破坏和大量病毒副本的产生。细胞像一个破裂的铲子，打破并传播生鸡蛋的蛋黄。新病毒离开旧的巨噬细胞，继续感染其他细胞。
但这还不是全部。与肺泡巨噬细胞不同，感染的间质巨噬细胞释放出信号物质，指示体内其他免疫细胞前往肺部。根据克拉斯诺的说法，这将导致患者的这些细胞的炎症涌入。随着肺部充满细胞和液体，氧气交换变得不可能。保持肺泡完整的屏障变得越来越受损。感染的液体从损伤处渗漏。病毒后代从肺泡进入血液有助于将感染和炎症传播到身体的其他部分。此外，SARS-CoV-2感染的间质巨噬细胞释放的物质可能导致结缔组织中纤维材料的产生，造成肺部的疤痕。这种疤痕会影响肺部进行氧气交换的能力。布里希博士指出，尽管目前尚不确定实验室培养皿中的肺细胞是否会感染COVID-19，但据信这可能是感染在实际患者中变得不可控的阶段。
另一个有趣的发现是，与其他类型细胞相比，SARS-CoV-2使用不同的方法感染间质巨噬细胞。虽然病毒附着在肺泡二型细胞和肺泡巨噬细胞表面的ACE2上，但它通过这些细胞上的另一种受体进入间质巨噬细胞。研究发现，阻止SARS-CoV-2与ACE2结合能够保护前一种细胞，但对后者的SARS-CoV-2感染敏感性没有影响。
“ SARS-CoV-2能够通过另一种入口进入间质巨噬细胞，使其对感染敏感，”研究人员表示。“这一意外发现使我们对病毒在体内行为的理解变得复杂，表明需要进一步研究以充分了解它的功能。”克拉斯诺说：“它不是使用ACE2进入间质巨噬细胞，而是通过另一种称为CD209的受体进入。”
这似乎澄清了专门为阻断SARS-CoV-2/ACE2相互作用而创造的单克隆抗体为何未能减少或预防重症COVID-19病例的原因。
“现在是发现一套全新的药物来阻止SARS-CoV-2/CD209结合的时候了，”克拉斯诺说道。
这项研究得到了国家卫生研究院（NIH）的支持（拨款K08AI163369、T32AI007502和T32DK007217），比尔和梅琳达·盖茨基金会、陈·扎克伯格生物中心、巴洛赫斯·韦尔卡基金会、斯坦福Chem-H、斯坦福创新医学研究基金会的支持。斯坦福大学、陈·扎克伯格生物中心和霍华德·休斯医学研究所的研究人员进行了这项关于间质巨噬细胞在病毒劫持和CO中的炎症中作用的研究。
