蛋白质在生命中扮演着至关重要的角色，作为构建、信号传递、处理、运输和催化生物体内部各种功能的基本组成部分。蛋白质的结构对其功能至关重要，当蛋白质变形时，它们无法履行职责，甚至可能扰乱细胞的正常功能。这导致了一系列退行性疾病，如阿尔茨海默症、帕金森病和色素性视网膜炎，目前尚无治愈的方法。蛋白质对于执行身体功能至关重要，但当它们折叠错误时，可能导致毒素的积累，并引发阿尔茨海默病和帕金森病等退行性疾病。加州大学圣巴巴拉分校的一项研究发现，特定的离子转运蛋白与细胞处理错误折叠蛋白的能力之间存在联系。这可能为目前无法治愈的疾病，如色素性视网膜炎，开辟新的治疗途径。研究成果发表在《D》杂志上。最新发表在《发育细胞》上的研究发现了治疗诸如神经退行性疾病等虚弱状态的潜在靶点。这项研究在果蝇卵巢上进行，发现了一种预防神经退行性变的方法，并相信它可能在治疗人类疾病中具有应用前景。资深作者、分子、细胞和发育生物学系的杜根教授德尼斯·蒙特尔表示，她的实验室已经研究果蝇卵巢中的细胞运动35年，并认为这为理解细胞的移动性提供了一个很好的模型。研究显示，这个特定基因ZIP7在胚胎发育、伤口愈合和肿瘤转移等各种细胞过程中扮演着关键角色。这使得理解其行为成为科学家的首要任务。该研究的重点是ZIP7基因，该基因产生同名蛋白。蒙特尔的团队之前的研究确定了这个基因中影响细胞移动性的突变，令他们产生了兴趣。ZIP7蛋白负责在细胞内运输锌离子。这些离子在细胞质中稀少，但在蛋白质中丰富，在结构和功能中发挥作用，催化化学反应。蒙特尔指出，ZIP7存在于植物、酵母、果蝇和人类中，表明其在很长一段时间内的基本重要性。
ZIP7是内质网中唯一的锌转运蛋白，内质网是负责生成用于细胞外膜或分泌的蛋白质的细胞结构。在这里，约三分之一的蛋白质被合成。
在这项研究中，ZIP7是主要关注点，而主题围绕错误折叠蛋白及其处置。蛋白质的功能依赖于其结构。仅仅拥有正确的成分是不够的，蛋白质还需要以正确的方式折叠才能正常工作。当蛋白质错误折叠时，可能导致各种疾病和障碍。
即使在健康的细胞中，蛋白质有时也可能错误折叠。幸运的是，细胞有一套系统来解决这个问题。如果错误折叠很轻微，细胞可以尝试重新折叠蛋白。如果不是，细胞将用一种叫做泛素的小蛋白标记错误折叠的分子，并将其从内质网（ER）中移除以进行回收。
在细胞质中，有蛋白酶体，作为细胞的“垃圾处理器”。它们本质上是分解错误折叠的蛋白质。“蛋白质被分解成可以回收的小片段，”蒙特尔解释道。“然而，如果细胞的废物处理系统不堪重负，比如过多的土豆皮，可能导致内质网压力。”这种压力促使反应，减缓蛋白质的生产，并增加蛋白酶体的数量，以清理废物的积累。如果这些措施无效，细胞将经历程序性死亡。
此外，作为共同首席作者的研究者和蒙特尔的前博士生的肖然·郭观察到，ZIP7的缺失导致果蝇卵巢中的内质网压力。她随后进行了研究以确定这种压力的影响。细胞移动性下降的原因是由于错误折叠蛋白引起的内质网压力。当使用另一种错误折叠蛋白来诱导内质网压力时，也导致了细胞迁移受损。
郭发现，当在这些细胞中过表达ZIP7时，错误折叠蛋白的积累消失，内质网压力得到缓解，细胞恢复了流动性。郭对结果感到惊讶，并质疑是否一切都做对了。她还注意到，仅仅ZIP7似乎在缓解内质网压力方面具有高度有效性。
此外，使用的错误折叠蛋白视紫红质在其结构中不含锌。这让郭怀疑ZIP7在缓解内质网压力方面发挥了作用。显然，ZIP7在降解过程中发挥着作用。共同首席作者和博士生莫根·穆奇进行了实验，使用一种药物抑制蛋白酶体分解错误折叠的视紫红质。结果显示，该操作抵消了ZIP7的积极效果，得出结论：ZIP7在错误折叠蛋白的蛋白酶体降解之前发挥作用。
作者们进行了实验，使用四个改造的ZIP7基因，其中两个干扰了蛋白质的锌载运能力，而另外两个则没有。他们发现，锌的运输在减少内质网压力方面至关重要。
在这一发现中，新的角色随之出现。文章讨论了酶Rpn11在蛋白酶体中的作用及其与错误折叠蛋白的关系。它解释了Rpn11如何负责去除错误折叠蛋白上的泛素标签，使其能够进入蛋白酶体进行降解。文章还提到锌对于Rpn11执行其功能的重要性。
研究人员穆奇对发现增加ZIP7表达能够防止泛素标记蛋白质的积累感到惊讶和兴奋。这一发现出乎意料，突显了ZIP7在这一过程中的关键作用。利用锌激活Rpn11，能够帮助其去除错误蛋白的标签，帮助它们适应进入破坏结构。抑制Rpn11酶支持了这一观点。
“发现某些新事物的感觉，某些之前未被发现的事物，是科学家最好的感觉。”穆奇说道。
可能的治疗
研究结果表明，增加ZIP7的表达可能作为多种疾病的潜在治疗。例如，错误折叠的视紫红质导致了色素性视网膜炎，这是一种目前尚无治愈的遗传性视力丧失疾病。研究人员创建了一种携带突变的果蝇品系，该突变导致类似色素性视网膜炎的疾病。然后，他们在这些果蝇中增加了ZIP7基因的表达，以研究其效果。蒙特尔表示，结果显示，ZIP7的过表达可以阻止这些果蝇的视网膜退化和失明。通常，所有携带突变视紫红质基因的果蝇都会发展为色素性视网膜炎，但在引入ZIP7过活跃后，65%的果蝇的眼睛对光的反应正常。蒙特尔的实验室现在正与加州大学圣巴巴拉分校的丹尼斯·克莱格教授合作，进一步探讨ZIP7在类似于果蝇细胞的人的视网膜类器官中的影响。色素性视网膜炎的病因正在进行调查，该项目最初由国家医学科学研究所资助，现在将获得来自抗盲基金会为期三年的90万美元资助。这项资金将使研究人员能够测试ZIP7基因疗法是否能够防止色素性视网膜炎患者的失明。
此外，随着我们年龄的增长，蛋白酶体能力的下降会导致许多衰老的常见迹象，并增加与年龄相关的退行性疾病的可能性。针对ZIP7的治疗可能会减缓这些疾病的发展或进程。此外，针对ZIP7的相关研究也在延长果蝇的寿命方面产生了有希望的结果。
“这是由好奇心驱动的研究的绝佳例子，”蒙特尔说道。“你研究某件事情仅仅是因为它有趣，当你追踪数据时，最终发现一些你从未计划研究的东西，甚至可能是多种疾病的疗法。”
