一项强大的新发现揭示了Nup98这一曾被认为仅在细胞核中运输分子的蛋白质在保护DNA最脆弱区域中发挥着至关重要的作用。通过在称为异染色质的密集区域内围绕受损DNA形成类似液滴的“气泡”，Nup98安全地护送受损片段到修复区域，并在危险修复蛋白参与时进行时机控制。这种精确的协调防止了可能引发癌症或加速衰老的基因错误。
当DNA在细胞内断裂时，可能会带来灾难，尤其是当损伤发生在那些难以修复的基因组区域时。现在，南加州大学Dornsife文理学院的科学家Irene Chiolo和Chiara Merigliano发现，长期以来被认为帮助细胞核内外运输分子的Nup98蛋白质发挥着另一个令人惊讶的作用：指导细胞进行最精细的修复并降低导致癌症的基因错误风险。他们的发现发表在《分子细胞》上。
在国家卫生研究院、国家科学基金会和美国癌症协会的支持下，研究人员揭示Nup98在细胞核深处形成液滴状结构。这些“浓缩物”作为保护气泡环绕在称为异染色质的断裂DNA链周围——这些区域的遗传物质如此紧密打包，以至于进行准确修复尤其具有挑战性。
异染色质——Chiolo研究的主要焦点——充满了重复的DNA序列，使得细胞容易混淆某一段DNA。Nup98的液滴帮助将受损部位从这个密集区域中提起，并创造一个更安全的空间，使其能够准确修复，从而减少可能导致癌症的基因混淆的机会。
研究人员还发现，Nup98帮助在紧密打包的异染色质中移动受损位点，以便它能够到达细胞核的另一个部分，在那里修复更加安全。
协调修复队伍
在DNA修复中，时机至关重要，而Nup98最重要的角色之一就是知道何时说“不还可以”。
该蛋白质的液滴状浓缩物充当了受损DNA周围的临时防护层，阻止那些如果过早到达会造成麻烦的某些修复蛋白。其中一种叫Rad51的蛋白质，如果过早参与，可能会错误地连接错误的DNA片段。
“Nup98的液滴在其他机制完成对正确片段的排列工作之前，保持Rad51远离，”Chiolo说。“只有当受损的异染色质移动到一个不同的细胞核空间后，Rad51才能安全地完成修复。”
通过协调这一精心安排的过程，Nup98帮助细胞避免危险的基因重组——这是维持基因组稳定性和减缓致癌及衰老相关过程的关键部分。
对癌症和治疗的影响
虽然研究人员研究的是果蝇细胞，但获得的见解有助于解释类似的DNA修复机制如何在人体内工作。许多果蝇中的DNA修复机制在不同物种间共享，使其成为理解基因组稳定性的强大模型。
Nup98的发现可能会产生现实世界的影响，特别是对于急性髓细胞白血病等疾病，因为Nup98的突变被认为发挥着作用。通过阐明Nup98如何指导DNA修复，科学家希望能够揭示其突变为何如此危险——以及如何利用这些突变在靶向治疗中破坏癌细胞。
“最终，我们可能还能够将导致癌症的Nup98突变，特别是急性髓细胞白血病，转化为治疗靶点——要么通过特别干扰携带突变的细胞，要么通过使突变蛋白的有害功能失效，”Merigliano说。
研究小组还看到长期的治疗潜力，可能增强或模仿Nup98的保护功能，降低基因组不稳定的风险，这不仅是癌症的主要因素，也是衰老和其他基因组不稳定疾病的重要因素。
