尽管药物反应常常与人类白细胞抗原（HLA）相关，但它究竟如何导致皮肤症状仍不清楚。在最近的一项研究中，科学家们利用基因改造的小鼠展示了HLA在触发角质细胞内反应中的作用，这可能导致皮肤上的药物性皮疹。他们的发现可能会导致改善预防和治疗药物性皮疹的方法。
药物性皮疹是一种常见现象，通常会导致皮肤发红、水泡和瘙痒等症状。在严重的情况下，这些皮疹可能危及生命，并产生持久影响。这导致医学科学领域集中研究这些皮疹发生的原因和机制。
之前的研究已经确定某些基因变异可能是药物性皮疹的潜在原因。具体而言，科学家们已经确定了编码人类白细胞抗原（HLA）的基因变异，HLA是一种存在于白细胞表面的蛋白质，在体内免疫反应中起着关键作用。这一发现揭示了药物性皮疹背后的机制。免疫系统在药物性皮疹的发展中起着作用，但尚不清楚为什么与HLA相关的药物性皮疹往往影响皮肤而不是身体的多个器官。为了解决这一知识空白，日本千叶大学的一组研究人员对HLA与药物性皮疹之间的关系进行了详细研究。他们的研究结果于2024年4月2日发表在PNAS Nexus上。研究人员对来自小鼠的角质细胞进行了实验，以调查这种联系。该研究集中在角质细胞上，这种细胞是皮肤中主要的细胞类型。这些细胞经过基因改造，以表达一种被称为HLA-B57:01的特定HLA基因变体，它已知可以与抗病毒药物阿巴卡韦结合。研究人员随后在同样表达HLA-B57:01且接触了阿巴卡韦的小鼠身上测试了这些改造过的细胞。
结果表明，接触阿巴卡韦的HLA-B57:01表达的角质细胞表现出内质网（ER）的压力反应，包括钙的立即释放到细胞质中和热休克蛋白70（HSP70）表达的增加。此外，与阿巴卡韦接触还增加了细胞因子的产生，并影响了免疫细胞的迁移，这导致HLA在内质网中的错误折叠，从而导致ER压力。研究人员发现，使用4-苯基丁酸（4-PB）可以降低这种压力，并有效减少严重药物性皮疹的症状。这一新的理解有望推动创新治疗方案的出现，帮助管理药物性皮疹的症状。研究人员还发现HLA分子在向免疫系统中的白细胞呈递外源性抗原时起着关键作用。这一新信息与之前对HLA功能的认知形成了对比。“辨别这些抗原是自我还是非自我。HLA一般起到次要作用，”青木博士说道。“然而，我们的研究显示HLA分子在皮肤细胞中发挥着新的功能。我们发现角质细胞中的特定HLA基因型可以识别某些药物为外源性，从而触发内质网的压力反应。”
总体而言，这项研究揭示了HLA蛋白在检测和应对皮肤细胞中潜在威胁的新角色。这暗示着它们的功能可能不仅限于为免疫系统呈递抗原。此外，由于可以通过基因检测识别个体的遗传构成，这项研究可能有助于制定预防措施和工具，以应对严重的不良药物反应。青木博士表示，这与当前医学科学研究相一致，并预测基于个体基因组的个性化医学将在未来十年内成为常态。他相信，理解HLA依赖性不良药物反应的机制将导致安全的医疗治疗。
青木茂树博士是日本千叶大学药学研究生院的讲师，专攻癌症代谢和药物毒性研究。他在知名期刊上发表了多篇论文，并且是日本多个专业组织的成员。青木博士因其研究贡献获得了多个奖项。
在最近的一项研究中，青木博士及其团队发现一种特定酶在药物性皮疹中发挥着关键作用，药物性皮疹是对药物产生的不良反应。通过识别出这种酶，他们希望开发新的策略以最小化药物性皮疹并防止潜在的致命不良药物反应，最终改善患者护理和生活质量。他们的发现可能帮助患者避免因药物副作用而遭受不必要的痛苦。这项研究有望在药物毒性和患者安全领域产生重大影响。
日本药学会授予了Kazaoka Akira、藤森宗太、山田祐志朗、白柳知洋、高玉莹、桑原咲希、坂本直樹、铃木武、青木茂树和伊藤光政“青年科学家奖”。
