现有流感治疗仅在病毒感染身体后有效。但如果有一种药物可以从一开始就阻止感染发生呢？斯克里普斯研究所和阿尔伯特·爱因斯坦医学院的研究人员创造了类似药物的分子，可以通过阻止流感感染的初始阶段来实现这一点。
这些类似药物的抑制剂通过靶向血凝素（类型A流感病毒表面的蛋白质）来阻止病毒进入身体的呼吸细胞。研究结果于2024年5月16日发表在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上，代表着在创造能够阻止流感感染的药物方面取得了重大突破。
目标是针对流感感染的初始阶段，因为预防感染的发生通常更为有效。然而，这些分子也可以用于阻止病毒的传播。
根据斯克里普斯研究所结构生物学的哈森教授伊恩·威尔逊（Ian Wilson）博士的说法，这些抑制剂在被视为人类抗病毒药物之前需要进一步测试和优化。然而，这些分子有潜力帮助预防和治疗季节性流感感染，并且可能不需要像疫苗那样每年更新。研究人员之前发现了一种小分子F0045(S)，具有一定的结合和抑制H1N1类型A流感病毒的能力。他们开始创建高通量血凝素结合检测，以快速筛选大量小分子的文库，并确定了领导化合物F0045(S)。研究的目标是改善F0045(S)的化学结构，以创造出具有更好药物特性和对病毒更特异性结合能力的分子。沃兰实验室利用诺贝尔奖获得者K·巴里·沙普利斯（K. Barry Sharpless）博士开发的“SuFEx点击化学”生成了大量候选分子。研究人员创建了具有不同修饰的F0045(S)原始结构的候选分子库。在筛选文库后，他们发现两种分子4(R)和6(R)，其结合亲和力优于F0045(S)。
威尔逊的团队随后生成了4(R)和6(R)与流感血凝素蛋白结合时的X射线晶体结构。这使他们能够确定分子的结合位点，理解它们为何具有更好的结合能力，并识别出可以改进的领域。
“我们证明了这些抑制剂与病毒抗原血凝素的结合比原始的F0045(S)结构更为紧密，”研究人员表示。威尔逊指出，原始首选分子在与流感相互作用的能力上存在局限性。通过使用点击化学，他们能够通过针对抗原表面额外口袋来增强化合物的效果。
研究人员在细胞培养中对4(R)和6(R)进行了测试，以确认它们的抗病毒特性和安全性。他们发现6(R)是无毒的，并且相较于F0045(S)具有超过200倍的细胞抗病毒效力。
最后，研究人员采用针对性的方法优化了6(R)，并创建了化合物7，显示出更强的抗病毒效果。
威尔逊强调，化合物7是目前开发的最强小分子血凝素抑制剂，“提到在项目中参与的作者北村清也（Seiya Kitamura），他曾在斯克里普斯研究所担任博士后，目前担任阿尔伯特·爱因斯坦医学院的助理教授。
在即将进行的研究中，团队旨在完善化合物7，并评估该抑制剂在流感动物模型中的效果。
“进一步提高分子的效能将是具有挑战性的，但还有许多其他因素需要考虑和增强，如药物动力学、代谢和水溶性，”北村解释道。
鉴于本研究中的抑制剂专门靶向H1N1流感毒株，科学家们还旨在创造类似的药物抑制剂，以靶向H3N2和H5N1等不同流感毒株。这项研究得到了NIH、纳撒尼尔·肖克老龄研究所和爱因斯坦-蒙特菲奥尔的支持。
