约翰霍普金斯基梅尔癌症中心及其彭博~基梅尔癌症免疫治疗研究所和约翰霍普金斯药物发现中心进行的研究发现，一种新疗法有潜力缩小难以治疗的前列腺和膀胱癌在小鼠中的肿瘤。该研究于5月3日在线发表在《癌症免疫研究》杂志上。
免疫疗法通过帮助免疫系统识别和对抗肿瘤，彻底改变了癌症治疗。然而，这些治疗增加了破坏肿瘤细胞的T细胞的生成和激活，但尚未在治疗侵袭性前列腺癌和膀胱癌中取得成功。肿瘤学领域一直在尝试理解为什么这些疗法在这些癌症中无效，以及如何提高其有效性，研究的高级作者、罗伯特·E·迈耶霍夫讲座教授和约翰霍普金斯大学肿瘤学副教授杰拉尼·扎里夫（Jelani Zarif）博士表示。扎里夫和他的同事正在努力解决这个问题。
研究怀疑巨噬细胞（免疫细胞的一种）负责某些状态，这些状态支持肿瘤生长并抑制T细胞活性，妨碍机体抗癌的能力。扎里夫的团队旨在将这些免疫抑制性巨噬细胞转变为能够对抗癌症的细胞，从而提高癌症治疗的有效性。这些抑制免疫系统的巨噬细胞依赖于氨基酸谷氨酰胺。扎里夫和他的同事的前期研究显示，巨噬细胞的前体细胞（单核细胞）如果满足某些条件，可以转化为免疫激活巨噬细胞。
研究人员在实验室中培养这些细胞而不使用谷氨酰胺。相反，当细胞在谷氨酰胺存在的情况下培养时，它们会转变为免疫抑制巨噬细胞。扎里夫和他的团队建议，阻止免疫细胞获取谷氨酰胺的药物可能会改变巨噬细胞的平衡，促使其转变为免疫刺激类型，从而导致肿瘤缩小。研究表明，一种名为6-二氮-5-氧基-L-诺氨酸（DON）的药物可以使肿瘤失去谷氨酰胺，缩小那些依赖其生长的肿瘤。然而，由于对胃肠系统的毒性作用，该药物在几十年前就被放弃用于癌症治疗。
扎里夫选择了一种实验性谷氨酰胺阻断药物JHU083，该药物由巴巴拉·斯拉舍（Barbara Slusher）博士和乔纳森·鲍威尔（Jonathan Powell）医学博士、博士共同开发。该药物是一种前药，在体内由细胞转化为活性药物。JHU083旨在在肿瘤内部转化为其活性形式，最小化对身体其他部位有害副作用的风险。研究表明该药物在缩小肿瘤和减少癌症扩散方面是有效的。
JHU083已经被巴巴拉·斯拉舍及其团队修改，使其在体内以非活性形式循环，仅在进入癌细胞后才变为活性。这种靶向方法允许使用更低的剂量，从而降低副作用的风险。研究表明，JHU083能够阻止小鼠前列腺和膀胱肿瘤对谷氨酰胺的利用，导致肿瘤生长减少，并提高多种类型癌症动物的生存率。这些癌症包括皮肤癌、结肠癌、血癌、脑癌，以及某些难治性乳腺癌。
JHU083显示出诱导肿瘤细胞死亡并将免疫抑制巨噬细胞转变为免疫增强巨噬细胞的能力。转化的巨噬细胞在消灭肿瘤细胞和招募肿瘤杀伤性T细胞和自然杀伤细胞到肿瘤方面证明是有效的。此外，加用检查点抑制剂免疫疗法并未增强JHU083的效果，表明该治疗已经在治疗的肿瘤中触发了显著的抗肿瘤免疫活性。
扎里夫表示，JHU083作为一种针对具有免疫抑制巨噬细胞和低T细胞存在的肿瘤的抗癌疗法具有潜力。
扎里夫建议，JHU083可能是对检查点抑制剂无反应肿瘤的有希望的治疗方法。扎里夫及其约翰霍普金斯大学的同事计划在不能对治疗作出反应的前列腺或膀胱癌患者中进行JHU083的临床试验，旨在确定其是否可以减少肿瘤大小并防止癌症扩散。他们还希望研究将JHU083与其他治疗结合是否能提高其对肿瘤的有效性。该研究的共同作者包括莫那丽·普拉哈拉吉（Monali Praharaj）、范·申（Fan Shen）、亚历克斯·李（Alex J. Lee）、梁·赵（Liang Zhao）、托马斯·尼尔施尔（Thomas R. Nirschl）、德贝贝·西奥多罗斯（Debebe Theodros）、阿洛克·辛格（Alok K. Singh）、肖徐·王（Xiaoxu Wang）、肯尼斯·阿杜塞伊（Kenneth M. Adusei）、卡拉·隆巴多（Kara A. Lombardo）和雷克温·A·威廉姆斯（Raekwon A. Williams）、劳拉·A·塞纳（Laura A. Sena）、伊丽莎白·A·汤普森（Elizabeth A. Thompson）、阿达·谭（Ada Tam）、斯里尼瓦桑·耶格纳苏布拉马尼安（Srinivasan Yegnasubramanian）、爱德华·J·皮尔斯（Edward J. Pearce）、罗伯特·D·里昂（Robert D. Leone）、杰西·阿尔特（Jesse Alt）、拉娜·赖斯（Rana Rais）和德鲁·M·帕多尔（Drew M. Pardoll）获得了彭博~基梅尔癌症免疫治疗研究所、前列腺癌基金会青年研究员奖、美国国立卫生研究院/国家癌症研究所（拨款K22 CA237623）、美国国立卫生研究院（拨款#R01CA283649和#R01CA229451）以及马里兰州香烟补偿基金（拨款#FHB33CRF）的支持。约翰霍普金斯大学已针对研究中描述的技术申请专利。论文列出了斯拉舍、鲍威尔、里昂、赖斯和阿尔特为发明人。此外，斯拉舍、鲍威尔和赖斯是德拉森制药公司的联合创始人和顾问。约翰霍普金斯大学按照其利益冲突政策管理这些关系。
