最近的一项分析揭示了脑细胞基因差异的深入见解，为特定治疗精神分裂症和阿尔茨海默病等疾病提供了潜在的新机会。这项研究的发现于5月23日在《科学》杂志上报告，得益于一个名为PsychENCODE的联合努力，该项目于2015年由美国国立卫生研究院成立。新的研究发表在《科学》、《科学进展》和《科学转化医学》上，旨在获得基因组因素如何影响神经精神疾病的新见解。根据耶鲁大学医学院生物医学信息学的阿尔伯特·L·威廉姆斯教授、该研究的资深作者马克·格斯坦的说法，之前的研究已经建立了个体遗传与发展神经精神疾病几率之间的强大关联。格斯坦还提到，遗传与疾病易感性之间的相关性在脑部疾病上显著高于癌症或心脏病。格斯坦提到，拥有精神分裂症父母的人，比起父母有心脏病的人，更有可能发展成为精神分裂症。他还指出，与脑相关的疾病具有较高的遗传性。然而，这种基因变异如何导致疾病的具体过程尚不完全清楚。格斯坦表达了理解基因变异对大脑影响机制的必要性。在这项新研究中，研究人员旨在深入了解大脑不同细胞类型中的基因变异。他们对超过280万个细胞进行了各种单细胞实验。在该研究中，388名脑细胞被检查，其中包括患有各种心理障碍，例如精神分裂症、双相情感障碍、自闭症谱系障碍、创伤后应激障碍和阿尔茨海默病的人。研究人员从这组中识别出28种不同类型的细胞，并对这些细胞类型中的基因表达和调控进行了研究。
一个有趣的发现是能够将基因表达与“上游”调控区域的变异联系起来，这些区域是位于基因前面的遗传代码片段，可以影响基因的表达。这一发现非常有价值，因为它为基因表达的调控提供了见解。根据格斯坦的说法，如果您有一个不同版本的基因，您现在可以将其与特定基因关联。这对于不同版本的解释和理解它们对大脑的影响非常有用。研究还允许将这些版本与特定细胞类型及其功能联系起来。
科学家们还研究了个体和细胞类型中特定基因（如神经递质相关基因）的变异。他们发现，变异在细胞类型之间的可变性通常高于个体之间的可变性。这一差异在编码用于药物运用的蛋白质的基因上更加明显。利用这项数据进行分析使研究人员能够在特定细胞类型内创建遗传调控和通讯网络。这些网络随后被输入到机器学习模型中。根据格斯坦的说法，这个模型可以利用一个人的遗传信息预测脑病的存在。这种方法对药物治疗有益。他解释说，针对特定细胞类型而不影响整个大脑或身体的药物通常更有效，并且不太受遗传变异的影响，更可能对许多人有效。
“这个模型将这些网络硬编码，所以当它做出预测时，我们可以分析网络的哪个部分起到了作用，”格斯坦解释道。“这使我们能够确定预测中关键的基因和细胞类型，这反过来可能导致潜在的药物靶点。”
例如，模型预测某个具有特定基因变异的个体可能发展为双相情感障碍，研究人员发现这一预测是基于三种不同细胞类型中的两个基因。在另一种情况下，研究人员发现六种不同细胞类型中的六个基因贡献于精神分裂症的预测。
研究人员能够双向使用该模型。他们可以操纵遗传学并观察其对网络和个体健康的影响。这有助于药物设计和预测药物治疗的有效性。这些发现可能有助于神经精神疾病的精准医学方法。该联盟也让其他研究人员可以访问他们的结果和模型以进一步研究。
“我们的希望是其他研究人员可以利用我们的资源研究特定的基因或变体，”研究人员解释道。格斯坦表示：“这将使我们更好地理解它对大脑的影响，或者可能发现新的潜在药物靶点以供进一步研究。”
