研究揭示，父母T细胞与癌症相关蛋白的联系强度决定了其后代是否会作为抗癌细胞发挥作用，或变为“耗竭”T细胞。免疫治疗旨在增强免疫系统对抗癌症的能力，在治疗白血病方面取得了效果，但在实体肿瘤中成功率不高。这一有限成功的原因之一是，潜在的抗癌T细胞在肿瘤旁转变为无活性的“耗竭”细胞。圣犹达儿童研究医院的科学家发现，父母T细胞与癌症相关蛋白的结合方式在这一过程中起着至关重要的作用。新的研究发现，一种特定类型的T细胞，称为父母T细胞，在决定其女儿细胞是否会有效对抗癌症或变为耗竭方面发挥着关键作用。这项研究对改善免疫治疗有重要意义，最近发表在科学期刊《自然免疫学》上。
T细胞是身体免疫系统的重要组成部分，负责识别和消灭癌变细胞。每个T细胞表面都有一种独特的检测蛋白，称为T细胞受体，它与单一的癌症相关蛋白结合。这一结合过程激活T细胞并触发其攻击癌细胞。圣犹达研究团队进行的研究揭示，T细胞受体与癌症蛋白之间的结合强度在决定T细胞如何应对癌症蛋白方面发挥着重要作用，从而在小鼠模型中产生最有效的抗癌活性。
由圣犹达免疫学系的通讯作者本杰明·扬布拉德博士领导的研究发现，T细胞受体的结合及强度建立了一种平衡，这对于抗癌活性至关重要。扬布拉德说：“我们发现T细胞受体的结合和信号强度建立了一种金发姑娘的情景。过度刺激将使T细胞进入终末状态，限制其对抗癌症的能力。但刺激过少也可能导致它们变得功能失常。你想要达到‘恰到好处’的状态。”
早期T细胞激活决定抗癌潜力
抗癌活性的潜力在T细胞生命早期就已决定，当时它与免疫系统的其他成分相互作用——功能正常的T细胞会耗竭。圣犹达的研究人员发现，祖代T细胞与调查肿瘤的免疫细胞之间结合的强度决定了祖代后代的功能性。如果结合过紧或过松，祖代T细胞便会转变为耗竭细胞。只有当父母细胞的T细胞受体能够实现中等强度的结合时，才能产生杀癌效应细胞。扬布拉德说：“这确实是一个美妙而简单的机制。最佳刺激使与可以提供健康或良好状态的细胞持续接触成为可能。”研究人员发现，当T细胞受到过度刺激时，会变得耗竭，并失去检测癌症信号的能力。另一方面，当T细胞受到低刺激时，会无法与呈现癌症蛋白的细胞保持接触，导致它们进入一种更抑制和有毒的状态。
此外，作者发现T细胞与树突细胞的最佳相互作用也非常重要，树突细胞是另一种类型的白血球。树突细胞在监测癌症中发挥着关键作用。接触肿瘤后，树突细胞会将癌症相关蛋白的碎片呈现给T细胞。当T细胞受体以理想强度范围结合所呈现的癌症蛋白时，研究人员观察到T细胞活性增加。细胞在实验室环境和活体生物中的生长和激活。如果细胞之间的联系不够强，原始细胞将离开树突细胞并遇到自身的故障。研究人员确定了与各结果相关的特定基因和表观遗传变化，提供了宝贵的信息以增强未来的T细胞治疗。
加强T细胞疗法以对抗癌症
目前的免疫治疗高度依赖T细胞。这些疗法的一类被称为免疫检查点抑制剂或阻断，旨在阻止肿瘤使T细胞失活。然而，这一方法在祖代细胞池缺乏时效果有限。
扬布拉德的研究表明，只有完全耗竭的T细胞在其他T细胞被耗竭后留存。这一发现可能导致新疗法及其施用时机的改进，最终提高疗效。
根据扬布拉德的说法，祖代T细胞的群体，而非耗竭T细胞，才是对检查点阻断做出反应的群体。没有这一群体，就没有对检查点阻断的治疗反应。理解从祖代状态转变为功能失常的耗竭状态的过程是推动基于T细胞的免疫治疗在实体肿瘤中的发展的关键。研究的重点是肿瘤微环境。“除了检查点抑制剂，研究结果还可能通过用人造T细胞受体改变患者的免疫细胞来增强免疫治疗。这种人造嵌合抗原受体（CAR）旨在针对特定的癌症相关蛋白（抗原），从而触发T细胞攻击肿瘤。研究结果表明，CAR目标的选择可以进一步细化。扬布拉德说：“我们需要更加关注T细胞刺激在它们进入肿瘤微环境时的作用。简单选择任何肿瘤抗原是不够的。我们必须选择一个提供最佳信号的肿瘤抗原。”使用治疗性疫苗和CAR T细胞引发了一个问题：它们是否太强了？是否太弱了？还是恰到好处？”
