在一项显著的发现中，研究人员识别出可以预测患者可能发展何种类型乳腺癌的遗传生物标志物，从而大大增强了我们对肿瘤演变的认识。
斯坦福医学院对众多乳腺癌案例进行的全面研究表明，出生时继承的基因序列能够准确预测个体在多年后可能发展何种类型的乳腺癌，及其潜在的致命性。
这项研究挑战了传统观点，即大多数癌症是由于随着时间积累的随机突变而产生的。相反，它表明遗传因素在确定乳腺癌的类型和严重性方面发挥积极作用。
我们从父母那里继承的基因序列，称为生殖系基因组，在决定潜在致癌突变的细胞是否被免疫系统检测并消灭，或未被检测并发展成早期癌症方面起着关键作用。根据医学博士克里斯蒂娜·柯蒂斯（Christina Curtis）说，除了少数几种高度影响癌症风险的基因之外，遗传因素的影响尚不太明确，大多数癌症被认为是细胞分裂过程中的随机错误或单纯的运气不佳造成的。肿瘤形成的过程不是随机的，而是受遗传因素和免疫作用的影响。这一发现引入了一组新的生物标志物用于预测肿瘤进展，并为乳腺癌的起源提供了新的视角。由柯蒂斯教授和霍拉汉（Houlahan）主导的研究将于2022年5月31日在《科学》期刊上发表。2015年，研究人员建议某些肿瘤本身就具有侵袭性，其恶性和转移能力在早期阶段即可确定。柯蒂斯提到：“疾病进展。我们和其他人已经在各种肿瘤中验证了这一发现，但这些结果提供了对早期发生情况全新视角。”
对癌症发生的新颖视角
这项研究为新生癌细胞与免疫系统之间的相互作用提供了细致且强大的新理解，可能有助于研究人员和卫生专业人士更好地预测和对抗乳腺肿瘤。
目前，只有少数几种著名的癌症相关基因突变被一致用于预测癌症。这些包括BRCA1和BRCA2突变，发生在大约500名女性中有1人，增加乳腺癌或卵巢癌的风险。较少见的TP53基因突变导致李-弗劳门尼综合症，使人们在儿童和成年人中更易罹患肿瘤。研究表明，可能有数十种甚至数百种其他基因变异存在于健康个体中，对预防癌症起作用。这一发现不仅有助于预测一个人可能发展何种类型的乳腺癌，还提供了关于其侵袭性和传播可能性的见解。
预计识别这些继承变体所属于的亚型将会有所帮助。此外，我们预测这些遗传变异可能会影响一个人发展乳腺癌的可能性。”
我们的生殖系基因组指的是我们从父母那里继承的基因。这些基因反映了我们父母的遗传特征，在个体间可能略有不同，导致眼睛颜色、头发颜色或血型等不同的身体特征。这些继承基因中的一些可能有突变，增加癌症风险，例如BRCA1、BRCA2、TP53。然而，识别与未来癌症密切相关的其他生殖系突变一直具有挑战性。
相比之下，与癌症相关的大多数基因是。体细胞基因组，或者是我们遗传物质中不通过世代传递的部分，随着我们的细胞分裂和死亡而不断变化。每次复制我们的DNA时，可能会出现错误，并可能积累突变。研究人员通常会将肿瘤中的DNA与血液或正常组织中的生殖系基因组进行比较，以识别可能导致癌细胞发展所特定的变化。
识别不同类型的乳腺癌
在2012年，柯蒂斯利用机器学习分析数千例乳腺癌中的各种体细胞突变。这使她能够将疾病分为11个亚型。在这11种不同类型的乳腺癌中，发现有四种在诊断后的10年或20年内复发的可能性更高。这一信息对医生在做出治疗决策和与患者讨论长期前景时至关重要。
以往研究显示，具有BRCA1或BRCA2遗传突变的个体更可能发展为三阴性乳腺癌。这表明遗传因素可能影响一个人可能发展何种特定亚型的乳腺癌。
“我们的目标是了解乳腺癌不同亚型及其结果，使我们能够为患者提供更好的护理，”首席研究员说。霍拉汉表示，理解遗传DNA如何影响肿瘤的发展很重要。他们为此密切观察免疫系统。
在生物学的世界中，有一个奇特的事实，即即使健康细胞也会定期在其外膜上装饰其所含的蛋白质的小部分。这种外部展示反映了他们的内部特征。
这种展示的基础由HLA蛋白组成，个体之间差异很大。与时尚警察类似，T细胞（免疫细胞的一种）在体内游荡，寻找任何可疑或过于闪亮的展示（称为表位），这可能表明有些情况不对劲。霍拉汉和柯蒂斯选择集中于致癌基因，这是常规基因，被改变后，可以使细胞脱离旨在使其保持稳定的调控路径。通常，这些改变以多个常规基因的拷贝形式出现，沿DNA端对端排列 – 这种现象称为扩增。某些致癌基因的扩增驱动了各种癌症路径，并用于在细胞内识别癌细胞。一个被病毒感染的细胞会展示病毒蛋白的一部分；一个生病或癌变的细胞则会装饰自己异常的蛋白质。这些失误促使T细胞消灭罪犯，以区分柯蒂斯最初研究中的一种乳腺癌亚型与另一种乳腺癌亚型。
展示的重要性
科学家们好奇高可识别标记是否更可能引起T细胞的注意，而不是其他更微妙的展示（就像悬垂的高尔夫球大小的土耳其蓝耳环与简单的银耳钉相比）。如果是这样，继承了一个炫耀性版本的致癌基因的细胞可能会更难扩增它而不引起免疫系统的警觉，这与拥有更谦逊版本同一基因的细胞形成对比。（一对过于花哨的土耳其蓝耳环可以被原谅，但五对可能就过了头）。
研究人员检查了近6000个不同疾病阶段的乳腺肿瘤，以确定每个肿瘤的亚型是否与患者的遗传致癌基因序列有关。他们发现，继承了高生殖系表位负担（或大量闪亮装饰）和能够显著展示该表位的HLA类型的个体，发展成该致癌基因扩增的乳腺癌亚型的可能性要小得多。然而，存在一个意外。他们还发现，具有高生殖系表位负担的癌症使巡视时尚的T细胞从发出嘟嘟声转向消灭目标。在早期发育中逃避免疫细胞的遗传表位负担被发现导致比抗性较弱的肿瘤更具攻击性且预后较差。“在早期的非侵袭性阶段，高生殖系表位负担对癌症有保护作用，”霍拉汉说。“但一旦它被迫与免疫系统搏斗并产生克服机制，具有高生殖系表位负担的肿瘤更具侵袭性，并更容易转移。肿瘤进展期间，模式发生反转。” “基本上，肿瘤细胞与免疫细胞之间存在拔河，”柯蒂斯说。“在非侵袭性环境中，纳斯癌症亚型使得治疗方法更具针对性。这可能导致为患者提供更个性化和有效的治疗，改善预后并减少副作用。团队还希望他们的发现能促进对乳腺癌生物学的更好理解，并帮助识别新的治疗靶点。总体而言，这项研究代表了在乳腺癌治疗中实现精准医学潜力的重要一步。柯蒂斯对癌症亚型的识别可以帮助做出治疗决策，提高预后并监测复发。该研究的发现还可能为个性化癌症免疫疗法提供额外信息，并可能使临床医生能够在未来通过简单的血液样本预测个体的癌症风险。
柯蒂斯表示：“我们一开始有一个大胆的假设。该领域之前并未以这种方式考虑肿瘤起源和演变。我们现在正通过遗传、获得性因素和肿瘤-免疫协同演变的视角来研究其他癌症。”
这项研究得到了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的资助，DP1-CA238296和U54CA261719，加拿大健康研究院（Canadian Institutes of Health Research）以及陈扎克伯格生物中心（Chan Zuckerberg Biohub）的资助。
