TREX1 是一个负责维持身体DNA的基因。然而，新的研究表明，当个体自出生以来就携带突变的TREX1时，随着时间的推移会导致严重的DNA损伤。这最终导致了一种罕见的致命疾病，称为伴有脑白质脑病的视网膜血管病（RVCL）。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学学院的科学家们领导了这项研究，该研究提供了有关DNA损伤在衰老中所起的作用的见解。该研究为RVCL及其危害性影响的机制提供了线索。研究发表在Nature Communications上。研究的第一作者野泽佳美在新闻发布会上表示：“这是血管壁损伤的机制。” “这一发现不仅阐明了RVCL的疾病机制，还阐明了一般衰老的分子机制。”
研究人员在实验室研究细胞时偶然发现了这种联系。当他们在实验室培养的细胞中突变TREX1时，他们注意到了DNA损伤的典型标记显著增加。这指出了一个结论，即TREX1在加速DNA损伤过程中发挥了因素作用。
基于这一发现，团队计划探索RVCL的潜在治疗方案，以及对一般衰老过程的潜在应用。如果衰老确实与相同过程相关，那么未来可能会有新的发现，研究的高级作者永井高一在新闻发布会上表示。
“在血管壁内，”研究的主导作者、佩雷尔曼医学学院风湿病学副教授乔纳森·迈纳（Jonathan Miner）博士解释说，“如果是这样，那么针对TREX1可能对许多与衰老相关的人类疾病的治疗产生广泛影响，包括心血管疾病、自身免疫病和癌症。” RVCL影响全球约200人，常常被误诊为狼疮、多发性硬化症或癌症。这种疾病导致身体内小血管的破坏，可能影响许多器官，包括大脑、眼睛、肾脏、肝脏和骨骼。患有这种疾病的患者可能会经历一系列症状和并发症。通常，处于这种状态的患者在40岁或50岁时才开始出现症状，例如记忆丧失、部分视力丧失和小中风。这最终可能导致器官损害和衰竭，包括大脑萎缩和失明。不幸的是，目前没有治愈或治疗的方法，许多患者在症状出现后的五到十年内去世。
“我们对我们的研究将改善RVCL患者的生活充满信心，”研究的另一位首席作者、新潟大学分子神经科学副教授加藤泰介博士表示。“通过我们的发现，我们相信我们将更好地装备应对这种疾病。”
通过研究动物和人类细胞中的RVCL模型，迈纳及其同事调查了他们的理论，即缩短基因的TREX1突变导致细胞内的不稳定性和与辐射损伤相似的损伤。
他们的发现揭示了突变破坏了一种DNA修复过程，该过程发生在DNA的双链都断裂时。这种过程的中断使得DNA被删除，导致早衰和停止细胞分裂，最终导致整体提前衰老和器官损伤。
除了确定RVCL中的主要损伤机制外，研究人员还发现TREX1突变表现出与BRCA1和BRCA2基因中的突变相似的细胞水平脆弱性，这些基因与乳腺癌相关。事实上，作者观察到患有TREX1突变的患者的乳腺癌风险率与BRCA1和BRCA2基因突变的患者相似。
此外，TREX1突变对DNA损伤的影响还使得携带这种突变的个体更容易受到伤害。团队发现，在某些情况下，化疗可能实际上加速了疾病的进展，迈纳对此表示担忧，称化疗通常被开处方用来治疗RVCL患者的疑似自身免疫性疾病，但这可能使疾病更严重。该研究的发现提供了对可能对RVCL患者有益的治疗和药物的更好理解。此外，为了提供RVCL的潜在治疗方案，研究人员正在探索降低体内TREX1水平、修正突变或阻止基因的DNA损伤影响等选项。迈纳还提到，尽管这些疗法正在开发中，他们正在研究是否可以重新利用现有FDA批准的其他疾病药物用于RVCL或对体内TREX1水平产生影响。此外，该研究旨在了解人类体内各组织中TREX1水平随着年龄增长而增加的现象，不仅仅是RVCL患者，以及相关的过程。这项研究不仅仅限于RVCL患者，具有更广泛的意义。根据迈纳的说法，RVCL研究对衰老的DNA损伤理论具有潜在的影响。了解TREX1在RVCL中的作用可能会为将TREX1基因与多种人类疾病（包括正常衰老）联系起来的机制提供见解。该研究获得了多个来源的资助，包括美国国立卫生研究院和风湿病研究基金会。研究得到了科学振兴（22H00466）和日本厚生劳动省对难治性疾病研究的资助（JP21FC1007）的支持。
