威斯塔研究所的研究人员扩大了双特异性T细胞激活剂（BTE）技术，创造了升级版的合成DNA和重组治疗性抗体，针对CA9，称为持久多价T细胞激活剂（CA9-PMTE）。这项创新在早期模型中显示出作为ccRCC强效和持久治疗的潜力。晚期明确细胞肾细胞癌（ccRCC）是一种致命的肾癌类型，治疗选择有限。即使有新的免疫疗法，最终生存的患者也只有大约1/10。
抗体疗法被称为双特异性T细胞激活剂（BTEs）在某些血液癌症的治疗中显示出有效，但在实体肿瘤的开发中面临挑战。虽然第一代BTE在临床上取得了成功，但其半衰期较短。威斯塔的科学家们现在通过开发新的重组和合成DNA版本的治疗性抗体，改进了BTE技术，针对CA9，称为持久多价T细胞激活剂（CA9-PMTE）在临床前模型中显示出作为ccRCC有效且持久治疗的潜力。研究人员还发现，这种强大的疗法可以通过合成DNA进行施用，从而允许患者直接产生治疗药物。根据第一作者瑞安·奥康奈尔的说法，这可能会导致一种有前景的新疗法，能够与检查点抑制剂结合，后者是目前对这种类型癌症的首选治疗方案。威斯塔研究所疫苗与免疫治疗中心的研究团队开发了一种增强型双特异性抗体，正在显示出治疗ccRCC的有希望结果。这种改进的抗体超越了传统双特异性抗体在治疗ccRCC的疗效以及在体内保持活性的能力，从而可能减少额外治疗的需要。治疗明确细胞肾细胞癌的难点在于其被归类为“冷”肿瘤，癌细胞无法被免疫系统识别。这意味着，通常会寻找和摧毁病变细胞和癌症的杀伤性T细胞无法识别癌细胞。T细胞是免疫系统的杀伤细胞，对于抗击癌症至关重要，但某些肿瘤能够逃避T细胞。这意味着增强T细胞杀伤能力但不改善其与目标结合能力的免疫疗法对于这些类型的肿瘤并不太有效。
新的双特异性T细胞激活剂的工作方式不同。它们像“双面胶带”一样——药物分子的一个面粘附于T细胞，而另一个面被设计为特异性粘附于被治疗的肿瘤细胞类型。这些分子被称为“双特异性”，因为分子的每一端都是针对两个目标中的一个：T细胞和癌细胞。这允许T细胞攻击并杀死肿瘤细胞——即使在冷肿瘤中——通过增强其与肿瘤结合的能力。
然而，BTE作为许多难治性癌症的新疗法显示出希望，但它们确实存在局限性，包括半衰期较短（药物在体内有效剂量减少50%所需的时间）。大多数BTE药物迅速降解，有时在数小时内，仅在短时间内有效。
在临床前模型中，研究团队测试了新设计的抗ccRCC BTE变体的有效性，旨在改善T细胞与靶癌症之间的相互作用。这项研究集中于使用合成DNA技术进行药物递送，使身体能够从基于DNA的代码中创建所需的药物。研究人员将传统BTE与一种称为持久BTE（PBTE）的新格式进行了比较，后者具有更长的半衰期，但使用与旧BTE相同的靶向系统。尽管初始的PBTE比传统BTE持续时间更长，但新设计减少了整体抗癌效力。研究团队随后通过添加更多结合区来修改现有的PBTE，以提高其有效性。研究人员开发了一种新型癌症治疗方法，称为持久多价T细胞激活剂（PMTE）。这种设计已被证明非常强大，且相比传统设计具有更长的半衰期。研究的资深作者，大卫·维纳博士，威斯塔研究所和疫苗与免疫治疗中心的主任，相信这种新格式可能成为改善癌症治疗的有价值工具。他提到，包括新的PMTE在内的双特异性具有显著增强抗癌治疗效果的潜力。PMTE不仅有效粘附于肿瘤细胞并消灭癌症，还需要更低的剂量，潜在地减少治疗频率。这可能导致更好的结果和更积极的患者体验，并降低成本。研究人员目前正在研究这些新的PMTE与其他免疫疗法结合，并扩大其应用于治疗其他具有挑战性的癌症。该研究的共同作者包括来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和威斯塔研究所的瑞安·P·奥康奈尔和丹尼尔·帕克，以及来自威斯塔研究所的凯文·廖、普拉提克·S·博霍纳加拉瓦拉、德维瓦莎·博尔多洛伊、尼古拉斯·舒平和大·库尔普，以及大卫·B·维纳；来自佩雷尔曼医学院细胞免疫治疗中心的尼尔斯·维尔豪森；来自佩雷尔曼医学院细胞免疫治疗中心和宾夕法尼亚大学癌症免疫治疗帕克研究所的卡尔·H·朱恩；以及来自LUMICKS的克里斯·查克兰。
工作由以下机构资助：国家卫生研究院资助T32 CA11529915和P30 CA010815；吉尔和马克·菲什曼基金会；W.W.史密斯慈善信托；以及因诺维奥制药。
