通过将脑细胞表面的一种分子冷却至约-180摄氏度——几乎是南极最寒冷地区温度的两倍——研究人员发现了一种常用癫痫药物是如何减少脑细胞兴奋性的，并帮助管理但不能治愈癫痫发作。
通过将脑细胞表面的一种分子降温至约-180摄氏度——几乎是南极最寒冷地区温度的两倍——约翰霍普金斯医学的科学家表示，他们已经确定了这种广泛使用的癫痫药物如何减弱脑细胞的兴奋性
脑细胞受到癫痫发作的影响，但药物不能治愈它们。这项研究发表在《自然结构与分子生物学》上，研究将癫痫药物perampanel的活性与脑细胞上AMPA受体的运动联系起来。研究人员相信，这一发现可能会导致新的药物的发展，用于治疗其他神经系统疾病，如阿尔茨海默病、精神分裂症、学习障碍、胶质母细胞瘤和慢性疼痛。
谷氨酸是大脑中的主要神经递质，通过与AMPA蛋白的连接，在激活脑细胞方面发挥关键作用。这种相互作用类似于吃豆人的游戏，其中AMPA受体吞噬谷氨酸分子。单个AMPA受体可以结合多达四个谷氨酸分子，形成一种连接，使带正电的离子涌入神经元，从而激发和激活它。
根据约翰霍普金斯大学医学院生物物理学助理教授Edward Twomey博士的说法，AMPA受体和谷氨酸对于学习、记忆和体验编码等多种生命过程至关重要。“大多数神经疾病在某种程度上可以与AMPA受体和谷氨酸相关联。”
Twomey受到研究AMPA受体40年的神经科学家Richard Huganir博士的邀请，共同进行研究，旨在更好地理解受体的结构及其与谷氨酸结合的过程。
已知AMPA受体的过度激活（兴奋）会导致癫痫。目前，专注于AMPA受体的perampanel是美国食品和药物管理局批准的唯一针对AMPA受体的药物，但许多制药公司也对开发针对这种受体的药物感兴趣。Twomey表示，研究人员正在研究与这种药物类似的化合物。这种药物最早在1980年代被发现，其确切机制一直是一个长期未解之谜。Huganir—一位彭博优异教授、神经科学和心理与脑科学的教授以及所罗门H.斯奈德神经科学系的主任——解释说，他们知道这种药物不阻塞或卡在受体的离子通道中。其他科学家发现perampanel结合到AMPA受体离子通道周围的小口袋中，但尚未发现这种连接如何干扰离子流动。为了理解这一过程，科学家们使用了冷冻电子显微镜（cryoEM），这一技术在过去二十年中已成为研究百万倍于人类头发宽度的微小结构的强大工具。
约翰霍普金斯大学的博士后研究员W. Dylan Hale在Beckman冷冻电子显微镜中心进行了大部分实验和分析，该中心对生物分子进行超冷却，并在不同的时间点进行成像。Hale在Twomey和Huganir实验室工作。
在这项研究中，团队检查了来自小鼠和大鼠模型的脑细胞中AMPA受体的数百万张图像及其相互作用。根据Twomey的说法，研究人员使用原始版本的perampanel药物GYKI-52466，研究了非常小尺度（约1到2埃）的相互作用。一个埃是10亿分之一米。研究人员检查了GYKI-52466药物在有谷氨酸和没有谷氨酸情况下的结合。他们还在小鼠中进行离子流的电生理记录和生理学研究，以补充冷冻电子显微镜图像。此外，科学家们利用人工智能和机器学习工具对冷冻电子显微镜图像进行平均和组合，以重建受体的3D结构。当谷氨酸结合到AMPA受体时，研究人员发现，当AMPA受体处于其四个位置之一时，受体的一部分拉下并打开离子通道，使离子流过。这类似于拉链释放淋浴头中的水。研究发现，谷氨酸结合的四个位置中的两个对药物GYKI-52466阻止离子流是至关重要的。根据Twomey的说法，这种药物与AMPA受体结合，并通过阻止谷氨酸拉动打开离子通道的链条来阻止离子通道的打开。这种行为似乎将谷氨酸结合区彼此分离，并使受体处于去敏感状态。
Huganir还打算与Twomey合作，利用冷冻电子显微镜调查突变对AMPA受体的影响。
“我们旨在识别导致受体功能障碍的结构异常，”Huganir解释道。“原则上，我们可以开发药物来增强受体的活性，以治疗与其结构变化相关的疾病。”
除了Hale、Twomey和Huganir外，该研究还得到了约翰霍普金斯大学的研究人员Alejandra Montaño Romero和Albert Lau的支持，以及德克萨斯大学健康科学中心的Cuauhtemoc Gonzalez和Vasanthi Jayaraman的贡献。
这项研究得到了Searle学者计划、戴安娜·赫利斯·亨利医学研究基金会和国立卫生研究院的资助（R37 NS036715，R01 GM094495，R35 GM122528，F99NS130928，K99 MH132811）。
