细菌中的一种酶，称为组氨酸激酶，是新型抗生素的潜在研究重点。然而，由于它是一种“疏水性”蛋白质，在细胞膜的正常位置外取出时会失去结构，因此开发针对该酶的药物面临挑战。
由麻省理工学院(MIT)领导的一个团队现在发现了一种使该酶在水中可溶的方法。这个发现可能使得能够快速筛选可能干扰其功能的潜在抗生素。
研究人员通过改变四个疏水性氨基酸并用三个亲水性氨基酸替代它们，开发出了新版本的组氨酸激酶。尽管进行了这一重大改动，水溶性形式的酶仍然保持了其原有功能。由于目前没有针对组氨酸激酶的抗生素，因此可以干扰其功能的药物可能作为新型抗生素使用。这一点在抗生素耐药性日益严重的情况下尤其重要，该问题每年导致超过100万人的死亡。麻省理工学院媒体实验室的首席研究科学家、该研究的资深作者张曙光强调，该蛋白质作为药物开发的潜在靶点的重要性，因为它对细菌具有独特性，而在人类中缺失。这项研究由上海交通大学的许平教授和陶菲教授以及同校的研究生李梦珂共同撰写，发表在《自然通讯》上。该蛋白质对于细胞功能至关重要，为新药开发提供了有希望的机会。这些蛋白质嵌入在细胞膜中，具有疏水性片段，使其能够与膜的脂质结合。然而，当这些蛋白质从膜中去除时，它们往往会失去结构，使得研究或筛选可能干扰它们的药物变得困难。
在2018年，张及其同事开发了一种简单的方法，将这些蛋白质转化为在水中能保持其结构的水溶性版本。这种被称为QTY代码的技术，通过将亲水性氨基酸与疏水性氨基酸进行替换，从而增强了蛋白质的水溶性。
当这个过程涉及到牛肉氨基酸（L）、异亮氨酸（I）和缬氨酸（V）时，它们分别转化为谷氨酰胺（Q）、苏氨酸（T）和酪氨酸（Y）。
随后，研究人员将这一方法应用于一系列疏水性蛋白质，例如抗体、细胞因子受体和转运蛋白。这些转运蛋白包括癌细胞用于排除化疗药物的蛋白质，以及大脑细胞用于将多巴胺和血清素进出细胞的转运蛋白。
在最新的研究中，团队首次旨在证明QTY代码的可用性。目标是设计水溶性且保持其酶活性的酶。研究集中在组氨酸激酶上，因为它作为抗生素的潜在靶点。现有的大多数抗生素通过损害细菌细胞壁或干扰负责蛋白质合成的核糖体的生成来发挥作用。组氨酸激酶未被这些抗生素靶向，但它是重要的细菌蛋白质，控制如抗生素耐药性和细胞间通信等过程。组氨酸激酶能够执行四种不同的功能，例如磷酸化——即通过向其他蛋白质添加磷酸基团来激活它们的过程。
人类细胞中有一种叫做组氨酸激酶的蛋白质，参与将磷酸基团转移到组氨酸残基的过程。这一过程称为磷酸化。另一方面，去磷酸化涉及从组氨酸残基中去除磷酸盐。尽管人类细胞中也有激酶，但它们靶向的氨基酸与组氨酸不同。因此，抑制组氨酸激酶的药物不会影响人类细胞。
在使用QTY代码将组氨酸激酶转化为水溶性形式后，研究人员评估了它的所有四种功能，并确认该蛋白质保留了执行这些功能的能力。因此，这种蛋白质可以用于高通量筛选，以快速评估潜在药物化合物是否干扰这些功能。
稳定的结构</p rnrn利用AlphaFold这款人工智能程序，研究人员为一种新蛋白质创建了结构，并使用分子动力学模拟分析其与水的相互作用。研究结果显示，该蛋白质与水形成强氢键，有助于其结构的稳定性。
此外，研究人员发现，仅仅替换跨膜片段中埋藏的疏水性氨基酸不足以保持蛋白质的功能。必须在整个跨膜片段中替换疏水性氨基酸，以保持分子结构的完整性。张现在考虑将这一技术应用于甲烷单氧化酶，这是一种细菌中的酶，可以将甲烷转化为甲醇。该酶的水溶性形式可以喷洒在甲烷释放的地方，如牛舍或融化的永冻土，以帮助降低大气中的甲烷水平，这是一种温室气体。“如果我们能在甲烷单氧化酶上使用QTY代码工具，并利用这种酶将甲烷转化为甲醇，我们可能会减缓气候变化，”张解释说。这项研究部分得到了国家自然科学基金的支持。中国基础的建立。
