圣犹大研究人员利用表观遗传时钟、DNA甲基化和小鼠模型显示，T细胞增殖可以超越生物体的寿命。他们还发现，来自急性淋巴细胞白血病的T细胞似乎已经存在数百年。这是一个重要的发现，因为大多数细胞类型在经过多年的增殖和复制后功能会下降，但T细胞似乎能够无限增殖。圣犹大儿童研究医院和明尼苏达大学的研究人员研究了T细胞衰老的“表观遗传时钟”，发现T细胞至少可以经历四个生命周期。他们还发现，健康T细胞的年龄并不一定与其所属生物体的年龄相关。此外，研究人员还确定，来自儿科急性淋巴细胞白血病（T-ALL）患者的T细胞可能看起来已经有200年。这些发现发表在《自然衰老》上。这项研究有助于我们理解细胞衰老。
随着T细胞经历重复的生长周期，观察到了一些有趣的模式。圣犹大免疫学部的共同通讯作者本·年轻血（Ben Youngblood）博士解释说，免疫系统需要在感染或肿瘤出现时迅速增加。在一些情况，例如慢性病毒感染中，这种快速生长会反复发生。这意味着T细胞在一个人的一生中会经历大量的生长。问题是，为什么这种持续的T细胞增殖不会导致癌症的发展。答案可以在T细胞调节其生长的能力中找到。
表观遗传标记为年龄提供更准确的度量
为此，科学家们使用了特定的生物标志物，称为表观遗传标记，随着时间的推移而积累。类似于数森林里树桩上的年轮，这种“表观遗传时钟”提供了关于细胞生命周期的回顾性叙述，而不论是哪个生物体。遗传突变的积累、端粒（染色体上的保护帽）的缩短以及甲基化模式是目前被认为分析衰老过程的最精确的方法。
研究人员看到这是研究T细胞衰老的理想方式。“我们开始询问衰老的标志是什么，特别是表观遗传的标志，以及这些如何应用于长寿命的T细胞，”他说。“我们最大的一个问题是，这些表观遗传时钟是否受到生物体寿命限制。”
模型显示T细胞可以生存超过其来源生物体
通过与明尼苏达大学的共同通讯作者大卫·马索普斯特（David Masopust）博士的合作，研究人员找到了解决他们问题的完美模型。这个模型在几个小鼠生命周期中使用了同一系列的T细胞。“马索普斯特博士开始这个模型时假设细胞会逐渐下降，但它们并没有，只是不断继续生长，”年轻血解释道。“这导致了他的基础十年小鼠研究，我们随后用来研究生物体寿命限制是否约束了表观遗传时钟。”
使用该模型和他们为T细胞开发的表观遗传时钟，研究人员探索了T细胞谱系的DNA甲基化模式。他们发现年龄只是一个数字，死亡并不是终点。“人类并不会永生。但在这种情况下，我们可以测试生物体寿命的限制是否约束了表观遗传时钟。”
“我们发现这个概念对于T细胞非常迷人，”年轻血表示。“有没有一个点，表观遗传时钟会停止？它会达到一个平台吗？我们发现它能持续四个生命周期，这一点非常了不起。这些细胞并不受生物体寿命的典型限制。”
受癌症影响的T细胞似乎已存在数百年
接下来，团队调查了在急速和长期增殖等情况下会发生什么，例如在癌症中。研究人员检查了儿科T-ALL患者的T细胞，以了解它们的表观遗传时钟发生了什么。“如果表观遗传时钟与个体的生理年龄相关，来自儿科T-ALL患者的T细胞预计会显得年轻，”来自圣犹大骨髓移植与细胞治疗部的共同通讯作者凯特琳·泽布利（Caitlin Zebley）博士解释说。“然而，我们的分析表明这些细胞实际上相当老。”
从实践的角度来看，T-ALL患者的T细胞似乎年龄在100到200年之间。“我们认为这是由于它们的快速增殖，”泽布利总结道。T-ALL模型提供了关于白血病细胞衰老过程的宝贵信息。“我们能够将其作为所有其他白血病项目的参考点。”年轻血表示他们旨在区分与正常衰老和增殖相关的表观遗传程序以及与白血病特有的程序。目标是更好地理解哪些表观遗传程序与白血病相关，哪些只是与正常的过度增殖和衰老有关。
T细胞的存活对于整体生存至关重要，因为我们免疫系统的高活动性。年轻血强调了T细胞存活的重要性，指出T细胞有许多机会变成癌细胞。他补充说，如果T细胞能够变得癌变，人类将无法生存。
年轻血、泽布利和马索普斯特正在继续。研究人员持续检查防止T细胞癌变的机制。这项研究可能导致潜在的治疗方法，可以停止或甚至逆转与年龄相关的缺陷。
作者和资助
这项研究的主要作者是来自圣犹大的田美。其他合作者包括来自圣犹大的香塔·阿里、姜泰军、阿努普·巴布·瓦桑丹、王照明、伊拉里亚·雅科布奇、查尔斯·穆利汉；来自明尼苏达大学的安德鲁·索伦斯和维瓦·维泽斯；来自约翰霍普金斯大学的西德尼·基梅尔综合癌症研究所的斯蒂芬·贝林；来自范安德尔研究所的彼得·琼斯；以及来自圣犹大的克里斯托弗·海纳和艾普利尔·M·肖普。该研究由阿尔伯特·爱因斯坦医学院的科学家团队进行，包括弗劳克·泽勒博士、哈里斯·戈德斯坦博士及其同事。该研究得到了包括国家卫生研究院、国家综合癌症网络、亚历克斯柠檬水基础、抗癌行动等多家组织的财务支持。
