约翰霍普金斯医学院的研究人员发现了一个与Aplp1相关的新潜在生物靶点，该蛋白质是一种与帕金森病致病的α-突触核蛋白传播有关的细胞表面蛋白。在对基因工程小鼠的研究中，5月31日发表在《自然通讯》上的结果显示了Aplp1如何与Lag3相互作用。另一种被称为Lag3的细胞表面蛋白在将有害的α-突触核蛋白传播到脑细胞的过程中起着关键作用。这些蛋白质的积聚是帕金森病的特征。研究人员指出，Lag3已经成为美国食品药品管理局（FDA）批准的癌症药物的研究焦点，该药物使用抗体指导人类免疫系统针对和消除特定目标。“现在我们了解了Aplp1和Lag3如何相互作用，我们对α-突触核蛋白如何促进帕金森病的进展有了新的视角，”担任约翰霍普金斯大学医学院神经学副教授的Xiaobo Mao博士解释道，同时他也是细胞工程研究所的成员。“我们的发现还表明，使用药物靶向这种相互作用，可能会显著减缓帕金森病和其他神经退行性疾病的进展。”
Mao与Ted Dawson医学博士、约翰霍普金斯大学医学院神经退行性疾病的Leonard和Madlyn Abramson教授、约翰霍普金斯细胞工程研究所主任共同领导了这项研究，Valina Dawson博士和Hanseok Ko博士也是医学院的神经学教授及细胞工程研究所的成员。
研究表明，错误折叠的α-突触核蛋白可以形成蛋白质沉积，并在脑细胞之间传播。这个过程杀死负责产生多巴胺的细胞，导致帕金森病的进展。约翰霍普金斯的研究人员识别出一种被称为“程序性”细胞死亡的类型，称为parthanatos，导致运动、情绪调节和思维的障碍。
Aplp1与Lag3在细胞表面之间的结合使得健康的脑细胞能够吸收传播中的α-突触核蛋白团块。
研究人员表示，Aplp1与Lag3共同在促进神经元吸收错误折叠的α-突触核蛋白方面发挥重要作用，最终导致细胞死亡。
Mao和Dawson的团队在2016年和2021年进行了小鼠研究，发现Lag3与α-突触核蛋白结合，促进了帕金森病的传播。然而，这些研究也表明，另一种蛋白质在细胞吸收错误折叠的α-突触核蛋白中起部分作用。
Valina Dawson解释道：“我们之前的工作显示Lag3并不是神经元吸收α-突触核蛋白的唯一因素，因此我们决定在最近的实验中探讨Aplp1的作用。”
为了确认Aplp1的参与，进行了进一步的实验。研究人员对基因工程小鼠进行了研究，以调查缺乏Aplp1和Lag3如何影响有害的α-突触核蛋白的吸收。他们发现，在缺乏Aplp1和Lag3的小鼠中，细胞对于有害蛋白的吸收显著减少了90%。此外，当小鼠注射Lag3抗体时，发现该药物阻止了Aplp1和Lag3的相互作用，阻止健康的脑细胞吸收导致疾病的α-突触核蛋白团块。
研究人员认为，FDA批准用于癌症治疗的Lag3抗体nivolumab/relatlimab可能在防止细胞吸收有害的α-突触核蛋白方面具有潜力。Ted Dawson表示，抗Lag3抗体已成功阻止在小鼠模型中α-突触核蛋白种子的进一步传播，并且由于Aplp1与Lag3的密切关联，它展示出比Lag3耗竭更好的疗效。Mao表示，这项研究有潜力用于治疗目前没有治愈方法的其他神经退行性疾病。在与记忆丧失、情绪不稳定和肌肉问题相关的阿尔茨海默病中，tau蛋白以高水平错误折叠并在神经元中聚集，导致病情加重。在阿尔茨海默病的研究中，科学家可以尝试靶向与痴呆相关的tau蛋白，使用相同的抗体。Ted Dawson提到，在成功地在小鼠中使用Lag3抗体之后，下一步将进行在患有帕金森病和阿尔茨海默病的小鼠中进行抗Lag3抗体试验。约翰霍普金斯的研究人员还在研究防止不健康细胞释放导致疾病的α-突触核蛋白的方法。参与这项研究的其他研究人员包括Hao Gu、Donghoon Kim、Yasuyoshi Kimura、Ning Wang、Enquan Xu、Ramhari Kumbhar、Xiaotian Ming、Haibo Wang、Chan Chen、Shengnan Zhang、Chunyu Jia、Yuqing Liu，以及来自约翰霍普金斯的H.etao Bian、Senthilkumar Karuppagounder、Fatih Akkentli、Qi Chen、Longgang Jia、Heehong Hwang、Su Hyun Lee、Xiyu Ke、Michael Chang、Amanda Li、Jun Yang、Cyrus Rastegar、Manjari Sriparna、Preston Ge、Saurav Brahmachari、Sangjune Kim、Shu Zhang、Haiqing Liu、Sin Ho Kweon、Mingyao Ying和Hanseok Ko；来自长冈科技大学的Yasushi Shimoda；来自海德堡大学的Martina Saar和Ulrike Muller；来自匹兹堡大学医学院的Creg Workman和Dario Vignali；以及来自中国科学院的Cong Liu。
这项工作得到了美国国立卫生研究院（NIH）拨款的支持。
