骨质疏松症是一种骨骼疾病，导致骨骼变弱，使其更易发生骨折，并降低老年人群的整体生活质量。源自甲状旁腺激素（PTH）的肽类药物特立帕肽，显示出在骨髓促进方面具有强烈的正面效果。然而，它也被认为对骨吸收有负面影响。最近的一项研究发现了一种新的基因Gprc5a，该基因由PTH诱导并具有抑制成骨细胞（或骨生成细胞）增殖和分化的能力。这个发现表明，Gprc5a可能成为治疗骨质疏松症的潜在靶点。
多孔、脆弱且易于破裂。骨质疏松症每年导致高达890万次骨折，每三秒就发生一次骨折！老年人因虚弱而特别易患原发性骨质疏松症，往往需要长期的治疗和支持。老年人口的增加和医疗技术的进步给可用资源带来了压力，突显出对有效骨质疏松症治疗的需求。
使用源自PTH的肽类药物特立帕肽诱导甲状旁腺激素（PTH）信号传导已显示出强大的骨骼促进效果。患有骨质疏松症的患者在骨生成方面的效果是由于骨形成和成骨细胞（即成骨细胞）的分化和成熟的过程。然而，PTH诱导还与巨噬细胞向破骨细胞分化相关，破骨细胞是负责骨吸收的特化细胞。尽管成骨细胞和破骨细胞的骨重塑对维持骨骼健康至关重要，但PTH诱导的破骨细胞分化可能降低骨质疏松症患者治疗的有效性。PTH在骨重塑中双重作用的精确分子机制仍不清楚。该领域的重塑尚不十分了解。日本东京科学大学的早田忠义教授和三平千佐子女士及其同事们进行了系列实验，以识别成骨细胞中PTH信号传导下游的可药物靶向基因，以填补这一空白。他们的研究于2024年5月20日发表在《细胞生理学期刊》上。早田教授解释说，在日本，预计有1280万人，或每十个人中就有一个人患有骨质疏松症，这严重影响他们的生活质量。特立帕肽被归类为药物。文章强调了特立帕肽的双重作用，这种药物既刺激骨形成，又刺激骨吸收，这可能限制其促进骨骼生长的有效性。研究人员对小鼠的成骨细胞以及接受特立帕肽治疗的小鼠进行了实验，以了解该药物引起的基因表达变化。通过先进的RNA测序分析，他们发现了一种名为“Gprc5a”的新基因，该基因被特立帕肽激活，编码一个孤儿G蛋白偶联受体，以前被视为治疗用途的潜在靶点。PTH在成骨细胞分化中的确切作用尚未完全理解。已知PTH诱导会激活cAMP和PKC信号通路。此外，研究还表明，cAMP和PKC的激活导致Gprc5a的表达增加，虽然程度较小，表明可能涉及其他分子通路。重要的是，当转录被抑制时，Gprc5a的上调受到了抑制，但当蛋白质合成被抑制时，Gprc5a却保持不变，这表明Gprc5a可能在该过程中早期转录。响应PTH信号并作为直接靶基因。此外，科学家们研究了降低Gprc5a对成骨细胞增殖和分化的影响。有趣的是，仅靠PTH刺激并未影响细胞增殖，但敲低Gprc5a导致细胞周期相关基因和成骨细胞分化标记物的表达增加。这些结果表明Gprc5a抑制成骨细胞的增殖和分化。深入研究Gprc5a对PTH诱导的骨生成的影响机制时，研究人员发现了激活素受体样激酶。骨形态发生蛋白（BMP）信号通路受体ALK3被发现与Gprc5a相互作用。研究人员发现，Gprc5a的过表达导致通过包括ALK3在内的受体抑制BMP信号通路。
这些发现表明，Gprc5a作为PTH的新诱导靶基因，通过部分抑制BMP信号来负向调节成骨细胞的增殖和分化。Gprc5a可以被视为开发骨质疏松症治疗的潜在靶点。这项研究为复杂的骨重塑过程提供了见解，并解释了Gprc5a的骨促进和骨保护作用。该研究表明，Gprc5a可能充当特立帕肽骨形成促进作用的负反馈因子。通过抑制Gprc5a的功能，特立帕肽在不反应病例中的有效性可能得到增强。研究人员对这项研究最终将改善骨质疏松症患者的生活质量和健康长寿充满信心。这些发现还为开发有效的治疗方法，以改善受骨质疏松症影响者的生活提供了希望。
