目前,全球范围内使用的结核疫苗是BCG。然而,每年报告的新结核病病例超过1000万,其有效性被认为不足。因此,正在努力开发新的疫苗以取代BCG。迄今为止,尚无新疫苗证明比BCG更有效,而BCG是一种极为成功的活疫苗。尽管BCG在预防儿童结核病方面高度有效,但创造一种增强成人免疫力的增强疫苗是有希望的。
在制作结核疫苗时,科学家们研究了激活免疫系统对抗结核病的结核分枝杆菌(M. tuberculosis)中的蛋白质。特别是,T细胞产生的IFN-gamma对防御结核病至关重要。因此,IFN-gamma的反应作为疫苗候选抗原有效性的指标。然而,令人困惑的是,刺激结核病患者(已发展疾病)中较高IFN-gamma产生的蛋白质被考虑作为潜在的疫苗候选者,而不是在无症状携带者中预防疾病的蛋白质。此外,许多疫苗研究并未考虑蛋白质的自然三维结构及其在M. tuberculosis中的转化后变化。此外,疫苗候选分子通常是在基本模型生物如大肠杆菌中生产的,忽视了在结核分枝杆菌等病原体特有分子中发生的特定变化。这些修饰已被认为在有效抵御真实病原体攻击方面可能是重要的。BCG和M. tuberculosis的一个重要蛋白质是结核分枝杆菌DNA结合蛋白1(MDP1)。Shaban等人在2024年的研究发现,M. tuberculosis具有广泛的翻译后修饰,Yoshida等人于2023年也指出了这一点。根据Yasuda等人在2024年的研究,抑制结核病进展的个体对MDP1显示出更高的IFN-gamma反应,相较于结核病患者,这表明MDP1可能是新疫苗的潜在候选者。Ozeki等人进行了研究,以评估MDP1作为结核病的增强疫苗,在该研究中,他们生产了重组MDP1并测试其在BCG vaccinated成人血液中诱导IFN-gamma的能力。Ozeki等人还在两个不同的宿主中表达MDP1:M. smegmatis,一种非致病性、快速生长的分枝杆菌。该研究的重点是比较不同细菌中MDP1的表达,包括分枝杆菌和大肠杆菌。研究发现,M. smegmatis中表达的MDP1(mMDP1)的翻译后修饰与M. tuberculosis中的原生MDP1相似,而在大肠杆菌中表达的MDP1(eMDP1)则不是。
在使用接种BCG的成人外周血进行的实验中,观察到mMDP1诱导的IFN-gamma产生水平高于eMDP1。这表明接种BCG的成人的免疫系统能够识别具有翻译后修饰的MDP1。
这些发现表明了翻译后修饰在免疫系统识别MDP1中的重要性。结果表明,MDP1相比其他疫苗抗原如抗原85复合物具有更高的IFN-gamma产生能力。在疫苗中使用的蛋白质抗原通常需要佐剂来防止降解或增强其产生免疫反应的能力。早期研究表明,MDP1由于其结合细菌DNA的能力,在与疫苗一起给药时能保护小鼠免受M. tuberculosis感染。这项研究还显示,mMDP1与G9.1(新型CpG-DNA)的组合在接种BCG的成人血液中产生了显著量的IFN-gamma。这项研究的发现表明,当表示翻译后修饰的mMDP1与G9.1结合时,可以增强BCG的减弱影响,显示出作为补充疫苗的希望。