最新的研究发现，拥有一种保护性基因变异的一个拷贝，APOE3 Christchurch，帮助哥伦比亚一个家庭的27名成员推迟了阿尔茨海默病的发作。这个家庭大约有6000人，他们由于携带“Paisa”突变（Presenilin-1 E280A），在40岁时面临早发性阿尔茨海默病的高风险。这项研究是2019年一项案例报告的扩展，报告涉及同一家族中的一名女性，她有两个拷贝的Christchurch变异，并将阿尔茨海默病的发作推迟到了70多岁。这些新发现具有重要意义，因为它们表明仅拥有一个变异拷贝就提供了一定程度的保护。这一发现也增强了研究人员的信心，认为这一遗传途径可以作为治疗干预的目标。
这段旅程始于对一名非凡患者的发现，现在已导致重要的科学进展。2019年，麻省眼耳医院和麻省总医院（MGH）的研究团队报道了一名患者，尽管她在早发性阿尔茨海默病方面具有高遗传风险，但直到70多岁才出现认知障碍的迹象。这名患者具有阿尔茨海默病的基因变异，还拥有两个罕见的AP变异的拷贝。研究团队发现另外27名仅携带一个APOE3Ch基因变异拷贝的家庭成员，称为Christchurch。这些个体经历了疾病的推迟发作。该研究发表于《新英格兰医学杂志》，是第一个证据，证明拥有一个Christchurch变异的拷贝可能对常染色体显性阿尔茨海默病提供某种程度的保护，尽管这种保护不如拥有两个拷贝时明显。这些发现对药物开发具有重要意义，因为它们表明了针对这一遗传变异途径的潜在影响。
“我们的发现对临床医生非常鼓舞，因为它们表明可以推迟老年人认知衰退和痴呆的潜力。这一新知识可以用于开发有效的痴呆预防治疗，”共同第一作者、麻省总医院精神病学和神经学系的家庭痴呆神经影像实验室主任、临床神经心理学家和神经影像研究员Yakeel T. Quiroz博士说。“作为一名神经科学家，我对我们的发现感到兴奋，因为它们突出了APOE与痴呆决定性突变之间的复杂关系。根据MGH和麻省眼耳的研究人员，靶向与APOE相关的途径，可能可以以新的方式治疗阿尔茨海默病。Quiroz和她的团队一直在与哥伦比亚的同事合作，研究携带“Paisa”突变的家庭成员，这是已知的最大规模的携带一种称为Presenilin-1 E280A的基因变异的亲属。这种突变是常染色体显性，意味着从父母那里继承一个突变基因的拷贝足以引起这种情况。尽管有两个拷贝的变异，研究人员观察到一名51岁时发展阿尔茨海默病的Paisa变异个体的家族成员中，一名73岁的女性在认知上仍然健康。研究人员推测，在这种情况下可能存在保护因素。他们目前正在进行进一步的研究，以更好地理解这些保护因素，并可能开发延迟或预防变异携带者阿尔茨海默病发作的治疗。这一发现突显了研究罕见基因变异在理解阿尔茨海默病等复杂疾病潜在原因中的重要性。分子研究提供了额外的生物学证据，表明Christchurch变异可能发挥保护作用。在2023年，研究团队确定了另一种“恢复力基因变异”，称为Reelin-COLBOS，似乎可以延迟其他家庭成员症状的发作。《新英格兰医学杂志》现在集中研究这个家庭中拥有Christchurch变异拷贝的一组更大个体。“我们最初的研究向我们表明保护是可能的，这是一个重大的启示。然而，如果一个人需要两个拷贝的罕见基因变异，那么最终还是要靠运气，”共同资深作者表示。由麻省眼耳医院副科学家Joseph F. Arboleda-Velasquez医学博士领导的研究非常重要，因为它增强了我们对这一保护目标及药物开发潜力的信心。基于受保护个体的治疗更有可能有效和安全。
研究团队检查了1077名哥伦比亚家庭的后裔，并发现27名家庭成员同时携带Paisa突变和一个Christchurch变异的拷贝。这些个体的平均认知障碍发作年龄为52岁，与一组未携带这些突变的家庭成员相比，显得更晚。该研究涉及一个与阿尔茨海默病相关的基因变异家庭。该变异导致症状在生命后期出现，家庭成员比没有该变异的人晚四年表现出痴呆迹象。家庭中的两名个体接受了脑部影像检查，尽管有淀粉样斑块的存在，但显示出tau水平较低，且在受阿尔茨海默病影响的区域代谢活性保持良好。四名已故个体的尸检样本显示出血管病变较少，这被认为对APOE3 Christchurch变异的保护效果至关重要。作者进行的研究限于少数同时具有Paisa和Christchurch变异的个体，以及一个扩展的单一家庭。他们建议，涉及更多更具多样性样本的阿尔茨海默病研究可能会提供有关Christchurch变异保护效果的进一步见解。这也可能帮助判断来自哥伦比亚家庭的发现是否可以应用于治疗其他形式的阿尔茨海默病。作者们现在正致力于更好地理解其他家庭成员大脑的恢复力。研究人员正在通过使用MRI扫描、认知评估和分析血样来研究具有Christchurch变异的个体，以更深入了解这种疾病。根据Quiroz的说法，哥伦比亚患者及其家庭对常染色体显性阿尔茨海默病的承诺对这项研究的开展至关重要。他们的奉献精神使研究人员能够继续致力于寻找针对这一毁灭性疾病的干预措施。
