研究科学家发现，将免疫抑制药物 ruxolitinib 与现有的检查点抑制剂疗法结合使用可以提高癌症治疗的有效性，特别是对于霍奇金淋巴瘤。检查点抑制剂通过去除阻碍免疫系统识别和攻击体内癌细胞的障碍来发挥作用。
检查点抑制剂作为免疫系统的分子“刹车释放”，消除了妨碍识别和靶向癌细胞的蛋白质障碍。尽管有几种批准的检查点抑制剂用于各种癌症，但许多患者对可用的治疗反应不佳或对治疗产生耐药性。
来自斯克里普斯研究所的研究团队发现，已批准的免疫抑制药物 ruxolitinib 与检查点抑制剂结合使用时，可以增强 T 细胞反应，从而提高其对癌症的治疗效果。这些发现于 6 月 21 日发表在《科学》杂志上，并得到了涉及霍奇金淋巴瘤患者的 I 期临床试验和前临床研究的支持。
“人们对开发超越直接 T 细胞靶向疗法的先进免疫治疗的兴趣日益浓厚，”共同资深作者 John Teijaro 博士说，他是斯克里普斯研究所免疫学和微生物学系的教授。
T 细胞在对抗感染和癌症中发挥着至关重要的作用。当 T 细胞水平下降时，患者通常对检查点免疫治疗无反应，这种情况被称为 T 细胞耗竭。这是因为 T 细胞持续暴露于癌细胞中。基于以往的研究，Teijaro 和他的团队探讨了像 ruxolitinib 这样的 JAK 抑制剂是否可以增强 T 细胞产生并改善检查点抑制剂的效果。
JAK 酶是 JAK/信号转导和转录激活因子（STAT）通路的关键组成部分，该通路对免疫细胞的发育至关重要。该通路的失调与炎症和癌症相关。JAK 抑制剂阻断触发炎症的信号，从而导致免疫系统的调节。
“我们的研究始于大约 11 年前，当时我们发现通过 JAK/STAT 通路阻断细胞因子信号可以增强免疫反应并加速病毒清除，”Teijaro 解释道。尽管 JAK 抑制剂主要用于炎症疾病，但已知 JAK 突变与癌症之间存在遗传关联。
为了识别可以恢复耗竭 T 细胞功能的现有 JAK 抑制剂，研究人员利用了 Calibr-Skaggs 开发的药物重定位库 ReFRAME，这是斯克里普斯研究所的药物发现部门。ReFRAME 使研究人员能够快速筛选数千种 FDA 批准的药物，以识别针对各种疾病的潜在治疗方案。通过这个平台，ruxolitinib 成为一个有前景的候选药物。
通过利用不同癌症类型和慢性病毒感染的小鼠模型，研究人员证明将 ruxolitinib 与检查点治疗结合使用可以增加 T 细胞和自然杀伤（NK）细胞的数量，这两者在限制癌症扩散中也发挥作用。
得益于前临床数据，团队与明尼苏达大学的 Veronika Bachanova 博士合作，进行了涉及 19 例对初始检查点抑制剂治疗未反应或复发的霍奇金淋巴瘤患者的 I 期临床试验。
“不到 20% 的癌症患者对检查点抑制剂有反应，这突显了治疗中的挑战。即使在霍奇金淋巴瘤等通常有效的癌症中，大约 10% 至 20% 的患者没有反应，需接受非特异性的化疗，”首席作者 Jaroslav Zak 说，他是斯克里普斯研究所的博士后研究员。“治疗这些患者特别具有挑战性。”
在开始 ruxolitinib 与检查点抑制剂 nivolumab（标准治疗）结合的治疗方案后，87% 的患者在两年后仍然存活，46% 的患者没有癌症进展的迹象。
特别是一名患者表现出显著的反应，且在试验期结束后仍然持续。与化疗不同，这种治疗不仅减缓了疾病的进程，还逆转了疾病。
来源于骨髓的髓系细胞在抵御感染的免疫防御中发挥着关键作用。癌细胞通常操纵髓系细胞，导致肿瘤生长和扩散。髓系抑制细胞的水平升高和中性粒细胞与淋巴细胞的比例过高与几种类型癌症（包括霍奇金淋巴瘤）的差预后相关。然而，联合 ruxolitinib 治疗可以降低这些指标，同时增强功能性 T 细胞。
“我们现在正在招募髓系细胞来支持免疫治疗，因为调节髓系细胞似乎对增加 T 细胞的数量和功能至关重要，”Teijaro 解释道。
这些意外的发现挑战了以往的研究，后者认为单独使用 ruxolitinib 对治疗癌症无效。
“Ruxolitinib 是一种批准用于慢性移植物抗宿主病的免疫抑制药物。在接受这种药物的联合疗法患者中观察到免疫增强效应实属意外，”Zak 指出。“这表明，某些药物可能具有免疫增强特性，即使主要是为了缓解炎症而开处方。”
在此成功基础上，研究人员打算研究其他 JAK 抑制剂是否比 ruxolitinib 在癌症治疗中更有效。他们还计划进行临床试验，以评估将 ruxolitinib 与检查点抑制剂结合使用在不同癌症类型（包括实体肿瘤）中的有效性。
“在一项研究中同时拥有前临床数据和临床试验支持证据是相当罕见的，”Teijaro 说。“在我数十年的职业生涯中，我从未遇到过如此全面验证我们发现的情况。这些结果尤其令人鼓舞，因为我们已经看到患者从这种联合治疗中受益，我们相信这可以应用于许多耐药癌症。”
这项研究及参与的研究人员得到了布里斯托-迈尔斯公司（资助编号 CA209-9EF）、癌症研究所/欧文顿博士后奖学金、Incyte 公司（资助编号 IST-USA-000382）和美国国立卫生研究院（资助编号 R01AI123210、R01AI164744、R21AI141842 和 UL1TR002550 阶段奖励）的资助支持。
