拉斯维加斯著名贝拉吉奥喷泉旁发生枪击事件,2人死亡

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健康工程化浆细胞:在小鼠中持久的抗白血病活性 - 用工程化浆细胞优化抗白血病疗法

工程化浆细胞:在小鼠中持久的抗白血病活性 – 用工程化浆细胞优化抗白血病疗法

 

研究人员首次成功展示了使用工程化人类浆细胞B细胞治疗人类动物模型中的白血病。这一突破为利用工程化浆细胞(ePCs)作为癌症、自身免疫性疾病和蛋白质缺乏症的治疗方法开辟了道路。该研究的结果于7月2日发表在《分子治疗》期刊上。

“这一概念验证研究代表了工程化浆细胞B细胞具有革命性治疗的潜力,旨在实现一次性治疗选项,”西雅图儿童研究所的高级研究员理查德·詹姆斯(@ScienceRicker)解释道。“通过工程化浆细胞B细胞能够长期存活超过10年,它们可以作为各种生物药物的可持续来源。”

目前的免疫疗法,如激活细胞毒性T细胞的双特异性抗体,已提高了B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)患者的生存率。然而,像blinatumomab这样的药物,该双特异性抗体在2014年获得FDA批准用于复发/难治性B-ALL治疗,需要持续高剂量静脉输注以维持疗效。这一治疗方案由于给患者带来的不便和与其施用相关的感染风险,面临挑战。

詹姆斯表示:“非免疫球蛋白双特异性疗法面临稳定性问题,需要频繁的20天稳态输注,这影响了患者的依从性。药物递送方法的创新可以增强治疗依从性和效果。”

该研究专注于通过开发基因编辑策略来展示工程化B细胞治疗的可行性和有效性,以创建产生大量针对B-ALL和急性髓系白血病的双特异性抗体的ePCs。研究结果表明,产生双特异性抗体的ePCs有效促使T细胞介导的人类原代细胞和白血病细胞系的杀伤。

研究中面临的一个挑战是用于杀死肿瘤细胞的双特异性抗体与工程化浆细胞B细胞的结合,因为它们共享相同的靶蛋白。为了克服这个障碍,研究人员在细胞工程中删除了靶蛋白CD19,而不妨碍工程化浆细胞B细胞的生产。

该研究还发现,分泌抗CD19双特异性抗体的浆细胞在带有急性淋巴细胞白血病患者来源异种移植的鼠模型中表现出抗肿瘤活性,同时还与自体T细胞联合使用。值得注意的是,细胞输注和肿瘤消除一个月后抗CD19双特异性抗体的血清浓度相当于患者持续输注blinatumomab所达到的水平。

基于这些结果,研究人员建议,ePC策略可以延长急性白血病患者及其他治疗持续时间为限制因素或局部浆细胞递送能够增强治疗效果的疾病中的双特异性抗体的功能半衰期。

研究指出,通过一次性给药ePCs可以实现双特异性抗体和其他生物制剂的持续水平,显示出比其他双特异性分泌细胞产品更高的水平。作者建议进一步探索ePCs作为急性白血病及其他癌症的持久药物递送系统。

“我们的工程化浆细胞B细胞在一次注射后,在治疗期间持续产生双特异性抗体,有效消除肿瘤的程度与标准临床药物相似。关键的见解是,工程化浆细胞B细胞可以在生物体内提供持续的药物生产,”詹姆斯强调。

该研究确实提醒,若在临床上使用,ePC双特异性抗体需要经过彻底评估,以发现潜在的毒性。在接受B细胞靶向治疗的患者中,针对正常旁观者B细胞的靶向、非肿瘤毒性是常见的。此外,由于癌细胞风险,使用患者自己工程化的B细胞进行B细胞恶性肿瘤治疗也可能存在挑战,需要进一步研究使用同种异体产品。

建议在类人小鼠和非人类灵长类动物中进行进一步研究,以全面理解ePCs的活性、寿命和组织定位。未来计划包括在动物模型中测试产生双特异性抗体的工程化浆细胞B细胞在其他B细胞相关疾病中的有效性。此外,正在进行的努力是开发用于产生治疗药物的工程化浆细胞B细胞以应对如血友病等蛋白质缺乏症,以及探索其他应用以修改免疫细胞以实现免疫系统调节。