研究人员创造了被称为拼接开关寡核苷酸(SSOs)的特殊分子,这些分子针对负责编码一种名为REST的蛋白质的RNA分子。在神经内分泌肿瘤中,这些RNA分子被错误地拼接在一起,导致细胞的癌变行为。通过向小鼠的肿瘤中注射SSOs,研究人员观察到正常REST功能的恢复,从而导致肿瘤大小的减少。这种创新的方法显示出作为一种新的治疗不响应传统疗法的神经内分泌肿瘤的工具的潜力。
神经内分泌肿瘤,例如小细胞肺癌和神经内分泌前列腺癌,具有高度侵袭性和易于扩散的特点。不幸的是,许多患者对现有治疗方案产生耐药性,导致预后不良。研究人员现在专注于开发针对这些肿瘤特定分子机制的新疗法。
在最近发表在Molecular Therapy: Nucleic Acids上的一篇文章中,大阪大学的研究团队讨论了一种针对一种关键机制即RNA拼接的策略。
RNA拼接是一个关键过程,细胞移除信使RNA(mRNA)分子的某些片段,以创建包含来自基因的特定蛋白质生产指令的成熟mRNA。RNA拼接中的错误可能导致功能失常或过度活跃的蛋白质的产生,从而显著促成疾病的发展。
研究人员关注一种名为RE1沉默转录因子(REST)的蛋白质,该蛋白质通常抑制与神经内分泌特征相关的基因。有趣的是,在神经内分泌肿瘤中,REST mRNA的异常拼接形式表达得非常高。
研究的主要作者Keishiro Mishima表示:“REST mRNA的错误拼接可能导致蛋白质功能的丧失,从而导致神经内分泌癌的发生。我们的目标是开发一种分子方法来纠正REST的拼接。”
研究团队利用称为酰胺桥接核酸基拼接开关寡核苷酸(SSOs)的分子,这些分子被设计为与REST mRNA分子的特定区域相互作用,从而使其能够正确拼接。研究人员在小鼠皮下植入神经内分泌肿瘤细胞以形成肿瘤。然后,小鼠被注射生理盐水或SSO,并监测肿瘤生长,以及收集血液样本。
高级作者Masahito Shimojo表示:“我们评估了小鼠血液样本中的特定生化标志物,以确保SSO治疗不会导致肝毒性。此外,我们在培养中用SSOs处理神经内分泌癌细胞系,以支持我们在动物研究中的发现。”
与对照治疗相比,使用REST SSOs治疗导致存活癌细胞显著减少。此外,注射REST SSOs的小鼠表现出肿瘤大小的明显减少。团队随后进行了进一步的分子分析,以评估REST在正常情况下控制的基因表达模式。
Shimojo解释道:“在治疗后,使用SSOs处理的肿瘤中,由REST控制的基因表达水平显著降低,与对照组相比。”这表明SSO帮助恢复了REST的功能。
总体而言,该研究表明这种创新的治疗方法在应对具有挑战性的神经内分泌癌方面显示出前景。