研究人员创建了一个强大的平台，用于调查参与新陈代谢的基因的作用，这涵盖了维持生命所需的所有基本化学反应。他们利用创新的GeneMAP（基因-代谢物关联预测）平台确定了一个在线粒体胆碱运输中发挥关键作用的基因。
一个多元化的研究团队开发了一个创新平台，以深入探讨与代谢相关的基因的功能，这些基因对支持各种维持生命的化学反应至关重要。
研究人员利用这个名为GeneMAP的新平台，发现了一个对胆碱运输到线粒体至关重要的基因。该资源及其发现最近在期刊自然遗传学中发表。
“我们的目标是深入理解一个基本问题：‘遗传变异如何塑造我们独特的生化特征？’”维安德大学医学中心基因医学系副教授埃里克·盖马宗（Eric Gamazon，博士）说道，他与洛克菲勒大学的基瓦什·比尔索伊（Kivanç Birsoy，博士）共同是这项研究的资深作者。
代谢反应对营养物质吸收、能量生成、废物排除以及生命所需的细胞成分（如蛋白质、脂质和核酸）的生成等过程至关重要。盖马宗表示，约20%的参与编码蛋白质的基因致力于代谢，包括负责小分子转运和酶的基因。
代谢功能的异常与多种疾病有关，包括神经退行性疾病和癌症。
“尽管多年来进行了广泛的研究努力，但许多代谢基因仍缺乏已知的分子功能。这一挑战源于这些蛋白质在结构和功能上的巨大多样性，”盖马宗解释道。
为了满足了解“孤儿”转运蛋白和酶的功能的需求（这些蛋白质的底物尚未确定），研究人员开发了GeneMAP发现平台。通过利用来自两项大规模人类研究的数据，这些研究将基因组和转录组与代谢联系起来，他们展示了GeneMAP能够揭示已知的基因-代谢物关联并揭示新的联系。此外，他们还证明，GeneMAP生成的代谢网络可以帮助确定未表征代谢物的身份。
为了验证新发现的基因-代谢物关联，研究人员集中在他们的最重要发现（SLC25A48-胆碱）上，并进行了体外生化实验。SLC25A48是一种线粒体转运蛋白，之前尚未与特定底物运输相关联。胆碱是一种参与多种代谢过程和细胞膜脂质形成的重要营养素。
团队揭示SLC25A48在遗传上影响血浆胆碱水平。此外，他们还进行了放射性线粒体胆碱摄取及同位素追踪实验，以展示SLC25A48缺失会阻碍线粒体胆碱运输和下游胆碱代谢物（甜菜碱）的生产。
此外，他们利用广泛的生物样本库（英国生物样本库和BioVU）探讨了SLC25A48与胆碱之间的关联对人体医学表型（包括在电子健康记录中记录的症状、特征和疾病）的影响，识别出与八种疾病的关联。
“这个研究特别令人兴奋的是它的跨学科性质——结合基因组学和代谢学来识别一个长期寻找的线粒体胆碱转运蛋白，”盖马宗指出。“基于在独立数据集中的全面计算验证和成功的实验研究，我们相信我们的方法可以帮助识别各种酶和转运蛋白的底物，有效地‘去孤儿化’这些代谢蛋白。”
比尔索伊是洛克菲勒大学代谢调控与遗传学实验室的查普曼-佩雷尔曼副教授，同时担任西尔和皮尤-斯图尔特学者。该研究的共同作者包括阿尔忒米·汗（Artem Khan），戈克汉·乌恩卢（Gokhan Unlu，博士，博尔登大学获得博士学位），刘宇阳（Yuyang Liu），埃杰·基利克（Ece Kilic），以及来自洛克菲勒的提摩太·肯尼（Timothy Kenny，博士），还有来自VUMC的菲利普·林（Phillip Lin）。
这项研究得到了美国国立卫生研究院（资助号：F99CA284249, F32DK127836, R01DK123323, R01HG011138, R01GM140287, R56AG068026, U24OD035523, R35HG010718），拜耳因根海姆基金博士奖学金和达蒙·伦扬癌症研究基金会的支持。
